内分泌療法無効と低用量エストロゲン

寒いっすねー(´ω`)

冬はいくらか皮下脂肪をつけなくては、体が冷えてたまりません。でも、、一旦乳癌患者になってしまうと、主治医に「肥満はなしでお願いね」って言われてしまうし。。。

なので、皮下脂肪はあきらめて、筋肉をつけようと思い、焼き肉を食べるきょうこの頃です(￣ー+￣)。

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【低用量エストロゲンは内分泌療法無効のER陽性閉経後乳癌に有効な可能性】　癌治療学会2012

　繰り返した内分泌療法に抵抗性となったER陽性閉経後乳癌患者への低用量エストロゲン投与は、有効である可能性が報告された。フェーズ2試験EFSET Trialの中間解析で示されたもので、熊本大学乳腺内分泌外科の岩瀬弘敬氏が、10月27日まで横浜市で開催された第50回日本癌治療学会学術集会で発表した。



　閉経後のホルモン依存性乳癌患者に対しては、アロマターゼ阻害薬（AI）を中心にしたエストロゲン枯渇療法が標準治療となっている。しかし、長期間、内分泌療法を繰り返すことで治療効果が得られなくなる患者が存在する。こうした内分泌療法に無効になった閉経後乳癌患者に対しては、低用量エストロゲン療法が有用である可能性が海外で報告されている。



　そこで岩瀬氏らは、AIに無効となった閉経後乳癌患者を対象にエチニルエストラジオール（EE2）を投与するフェーズ2試験を行った。

　対象は、2010年10月から2012年2月までに登録したER陽性・HER2陰性で、内分泌療法（化学療法も含む）に無効となった閉経後乳癌患者15人。同試験は、2009年12月に開始し、EE2を1日に3mgもしくは6mg投与する用量設定フェーズ2試験として開始したが、1日3mgを投与するパイロット試験において3例中2例で奏効が得られたため、1日3mg投与の単独アームで試験を継続した。



　主要評価項目は、臨床的有効率（CBR）、副次評価項目は有害事象、奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）など。観察期間中央値は8.5カ月。



　患者の年齢中央値は63歳（範囲58-83歳）。3例は内分泌関連症状のために早期中止に至った。



　4週間以上のEE2投与が可能だった12例中8例（53.3％）で部分奏効（PR）が得られた。安定（SD）は3例（20.0％）、病勢進行（PD）は1例（6.7％）だった。



　治療開始4週間後には、血清エストラジオール濃度が上昇したほか、卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度の低下が確認された。PRと、SDまたはPDにおけるホルモン環境に大きな違いは見られなかった。



　4週間以上投与できた患者12例中11例において、乳頭・乳輪の色素沈着、子宮内膜肥厚が確認された。グレード3以上の有害事象はなく、グレード2の悪心・嘔吐、膣分泌・出血が見られた。



　今回の結果について岩瀬氏は、「なぜ低用量エストロゲン療法が有効なのかについて、作用機序は明らかになっていない。通常、エストロゲンはER陽性乳癌細胞の増殖を刺激し、アポトーシスを阻害するが、一定期間のエストロゲン枯渇療法後では腫瘍の遺伝子発現プロファイルが変化し、エストロゲンによるアポトーシスを誘導している可能性がある」と考察した。また、内分泌療法に無効となった閉経後乳癌患者へのEE2投与治療の位置づけについては、「ホルモン療法の最後の選択肢であると考えている」とした。



　今後は多数例、長期間の観察が必要であるとの認識を示しており、今回報告したフェーズ2試験を継続し、2年以内に合計65例の登録を目指している。今後のフェーズ2試験では、有害事象の結果を踏まえ、EE2投与量は3mgから開始し、1.5mgまで調整可能とする方針だ。
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ちょっと不思議な現象なので、取り上げてみました。
一旦、効果がなくなった治療法が、ある刺激をきっかけに再度有効となるって、日常生活でも似たような体験をすることって、ありませんか？

私は、液晶タブレットで時々体験します。
液晶画面がぶれぶれしちゃって、もう寿命かなあと思い、本体をぶっ叩くと再び元の画面に戻る。これ、何度も体験しています。多分、ちょっとした揺れなんかで内部の組み立ての調子がずれたりして画面がぶれ、ぶったたいて直るってことじゃないかと想像するんですが。

こんな現象を起こすのだから、そろそ限界だなあと思って1年が経過しています。意外と保つんですよねえ。液晶タブレットなんて、新製品の方が性能がすぐれているのに決まっていますから、買い替えはなるべく新製品が出てからにしたいです。ですから、出るまでは何とか今のが保ってくれなくちゃあってなります。

W医師の「乳癌患者はねばり強く。待ってりゃ、そのうち新薬が出るよ」という言葉を思い出します(・∀・)。

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放射線被曝と発癌リスク

寝坊したんですが、、、○○党の選挙関連広報車に起こされました(｀×´)。早起きですねえ。

師走選挙、寒くていやだなあ。
自民党にも民主党にも戻りたくない有権者って、どのぐらいいるんでしょうか。かといって、第三局が政権を取ったら、現民主党のように分裂ばらばらになりそうな予感も。。。

今朝のラジオで美輪明宏が、「77年間生きてきて、今回ほどばかげた選挙は初めてよ」。政権与党の自民党から民主党へ鞍替えし、今度は第三局へ移動した議員たちを、「理念のかけらもなし」と言っていましたっけ。そんな“渡り鳥”、たっくさんいすぎて、調べるのが面倒くさいですな(￣ー￣)。

私は海外の目が気になります。毎年、総理大臣が変わる国、日本。やっだ～～っ(´д｀)　。誰でも総理大臣になれる国って、他国から見られているような気がして、とってもとっても恥ずかしいです。

誰でも“平等”に総理になれるというのは、日本の教育システムの成果の表れでしょうか？　運動会では、みんなで手をつないで、みんなで一等賞！ってか？　ナンバー1にならなくていい、君は既に特別なオンリー1だから、、、

日本国内だけならば、それもありです。鎖国するなら、それはユートピアとなるかもしれません。んが、弱肉強食の世界の中ではいい餌ですね。
これ以上、日本の国力が弱まるのなら、いっそうのこと中国や韓国の属国になってしまったほうが、気分的には楽になるのかも？

なんて考えが広まらないうちに、政治家は正しい政治活動をしなくちゃいかんと思うこの頃です。

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【癌の発症リスクは100mSv以上で上昇、被曝から発症までは5年以上】
厚労省が固形癌発症と放射線被曝に関する医学的知見を公表

　厚生労働省は9月28日、放射線業務従事者が発症した胃癌、食道癌、結腸癌と放射線被曝との関連についての医学的知見をまとめた報告書を公表した。「累積被曝線量が100mSv以上から放射線被曝と癌発症との関連がうかがわれる」「放射線被曝から癌発症までの期間は少なくとも5年以上である」といった内容が盛り込まれた。今後の放射線業務従事者の労災補償については、当面この考え方で判断する。厚労省が放射線業務と固形癌の関連について報告書をまとめたのは初めて。



　今回の報告書は、2009～11年に放射線業務従事者から2件の労災請求があったことを受け、癌発症が業務によるものか判断するために疫学調査報告などを分析・検討してまとめられた。



　被曝線量と癌発症リスクとの関係については、個別の文献によると各々の癌発症リスクは1Sv以上の被曝線量から確認されたとの報告があった。一方で、原子放射線の影響に関する国連科学委員会（UNSCEAR）が「被曝線量が100～200mSv以上で統計的に有意なリスク上昇が認められる」としていること、国際放射線防護委員会（ICRP）が「疫学的研究方法では100mSv未満でのリスクを明らかにすることは困難」としていることなどを受け、「胃癌、食道癌、結腸癌は、被曝線量が100mSv以上から放射線被曝と癌発症との関連がうかがわれ、被曝線量の増加とともに癌発症との関連が強まる」とした。



　また、潜伏期間については、個別の文献による最小潜伏期間が胃癌は10年、食道癌が5年、結腸癌が5年とされていた。ICRPの勧告でも、最小潜伏期間は5～10年とあり、このため「放射線被曝から癌発症までの期間が、少なくとも5年以上あること」とした。



　また、癌は一般的には生活習慣や慢性感染が発症の原因であることが多く、年齢とともにリスクも高くなる。それぞれの癌の代表的なリスクファクターとして、胃癌はヘリコバクター・ピロリ感染や喫煙、食道癌は喫煙や飲酒、結腸癌は飲酒や肥満がある。そこで、「放射線被曝以外の要因についても考慮する必要がある」との記述も付け加えた。



　今後、原子力発電所の作業員などの放射線業務従事者から労災請求があった場合、当面はこの考え方に基づき厚労省の「電離放射線障害の業務上外に関する検討会」で個別事案ごとに判断する。なお、09～11年の労災請求が認められたかどうかについては、厚労省は明らかにしていない。
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放射線被曝と発癌の関係は大変むずかしい問題です。とても民主党にその解決能力があるとは思えません。というか、問題にしている政治家はいない。
だから今回の選挙で、民主党から落選者が多数でて失業しても、それは自業自得だと思っています。一方、これをネタに選挙戦を繰り広げ、当選すれば黙りっていうのも許せませんね。
そんなことを考えると、どこに投票すればよいのか、、、非常に悩むのであります。

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グルコサミン効かず

腰を傷めて以来、腰痛とか関節痛に効くとうたう健康食品を試してみました。全然効かなものから、効いてるのか？と思うものまで、効果も様々。値段もぴんきり。

グルコサミンは健康食品から医薬品まで、種類が出回っていますね。もちろん、各種試してみたのですが、、、効果は、ウーム（～＿～；）でした。
大手製薬会社だからといって、値段が高いからといって、ちょっとは腰痛軽減になるかというと、そーでもなし。
中には、痛み止めの成分が“天然成分配合”として入っていたものもありました。グルコサミンで痛みがとれたわけじゃないようでした。

どの会社のを使っても、効果を実感できなかったし、こんな報告も出ちゃったし、そろそろグルコサミンはやめようかと思います。
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【変形性膝関節症へのグルコサミン内服、初のRCTでは予防効果得られず】　オランダErasmus Medical CenterのJos Runhaar氏

　近年、グルコサミンは変形性膝関節症の症状に有効とする報告があるが、ハイリスクとされる肥満の中年女性を対象とした無作為化比較試験を行った結果、2.5年間の追跡で変形性膝関節症の発症に対してグルコサミン摂取の有意な影響は見られず、発症予防の効果は証明されなかった。11月10日から14日までワシントンDCで開催された米国リウマチ学会（ACR2012）で、オランダErasmus Medical CenterのJos Runhaar氏らが発表した。



　50歳～60歳の6691人の女性を臨床医50人が診断し、BMIが27以上、臨床的な変形性膝関節症ではない（ACR分類基準を満たさない）、MRI撮影が可能、リウマチ疾患がない、最近のグルコサミン摂取がない―というすべての基準を満たした407人（平均年齢は55.7歳、平均BMI＝32.4、68％は閉経）を被験者とした。



　407人は、ダイエット＆運動プログラム介入群と非介入群の2群に分かれ、すべての被験者は毎日試験薬1500mg（グルコサミン硫酸塩、またはプラセボ）を服用した。



　2.5年のフォローアップ期間で、副作用の発生はプラセボ服用群で合計53人(26％)、グルコサミン服用群で合計65人（32％）。2群間で有意差はなく、症状は腸不快感、高血圧、疲労、胃痛などだった。

　ダイエット＆運動介入群では、変形性膝関節症の発症率はグルコサミン群（102人）20％、プラセボ群（101人）15％で、やはりITT解析で両群間に有意差は見られなかった（OR：1.44、95％CI 0.83～2.48）。



　Runhaar氏は、「ハイリスクな肥満の中年女性を対象としたRCT試験の結果、グルコサミン硫酸塩は安全性ではプラセボと同等だったが、変形性膝関節症の発症を予防する効果は証明されなかった」とまとめた。

（日経メディカル別冊編集）
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グルコサミンとか他の健康食品って、1か月あたり3000～5000円ぐらいが多いですね。化粧品と比べると割安な感じがするので、気軽に買う気になっちゃいます。
、、、っていうか、私は美白に金をかけているので、健康食品はあまり興味がありません。もっとも、化粧品の美白効果ってのも、最近は懸念を持ち始めています。だってさ、これだけ長期間にわたり頑張っているのに、あまり白くならないんだもん(｀⌒´)。

というわけで、健康食品は一旦、胃腸で消化されて分解ばらばらになります。有効成分がそのまま患部に届くわけじゃないってことを、身をもって体験したから、栄養指導には使えるかなあ。
あ、グルコサミンを止める分のお金は、やはり化粧品（滲みとり）に回そうかと思いますです(〃ω〃)。

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ハーセプチン投与は1年か2年か

閉経後、コレステロール値が急上昇しています。きょうみたいに寒いと、家に閉じこもって焼き肉むしゃむしゃ、、、これじゃ益々コレステロール値が上がりそう。。。

で、健康食品です。
ω-3系の油にコレステロール低下作用があるとのふれこみの健康食品の広告を見ました。一応、有意に値が下がったと、人体実験のデータも載せています。

ω-3系の油というのは、魚油に多く含まれるEPA、DHAなどの油のことです。コレステロール値を下げるためには、カツヲを毎日50匹食べなくちゃならないところを、その健康食品なら3粒で済むそうです。しかも、初回半額。

3か月ほど飲んでみたんですが、、、下がっちゃいますた！

閉経前のLDLコレステロール値が120ほどだったのですが、閉経して6年で180まで上がり続けていました。
この健康食品を飲んだら、150に。

びみょーな結果です。

高脂血症用の薬を使ったこともあったのですが、副作用で腰を傷めてしまい、低コストに収まる薬を使うことができません。運動はずっと行っているので、HDLは毎回70あります。

こうなると高価な健康食品を続けたほうがよいのか、、、と悩んでいたら、最近、「ω-3系の油とコレステロール低下作用の関係は薄い」との報告を見つけてしまいました。

ますます悩みます。

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【HER2陽性早期乳癌へのトラスツズマブの2年間術後補助療法は1年間と比べて無病生存期間を改善せず】

　　　　第37回欧州臨床腫瘍学会
2012年9月28日～10月2日　Vienna,Austria

　HER2陽性の早期乳癌患者へのトラスツズマブ術後補助化学療法において、8年間の追跡の結果、1年投与群と2年投与群の無病生存期間（DFS）中央値に有意差がなかったことが報告された。また、トラスツズマブを1年投与した群の全生存期間（OS）とDFSは、投与しなかった群と比べ、有意に延長したことも示された。多施設国際共同臨床フェーズ3試験、HERA TRIALの結果について、HERA Studyチームを代表してRichard D. Gelber氏が、10月2日までウィーンで開催された第37回欧州臨床腫瘍学会（ESMO2012）で発表した。



　2005年に、HERA試験を含めた臨床試験の結果から、HER2陽性早期乳癌患者に対してトラスツズマブを1年間投与すると、投与しなかった群と比べてDFSを有意に改善することが示された。HERA試験は副次評価項目としてトラスツズマブを術後2年間投与すると1年間投与よりも効果が高いかどうかを検討することも設定されており、今回、その結果を報告した。HERA試験は、術後のトラスツズマブ投与期間を1年以上に設定した唯一の試験となる。



　HERA試験は、HER2陽性乳癌で、術前もしくは術後に化学療法と必要に応じて放射線療法を行った患者をランダム化し、観察群、トラスツズマブ1年投与群、2年投与群の3群に割り付けていた。今回の結果は、ランダム化から1年以上の無病生存が得られたトラスツズマブ投与例で、2年投与群1553人、1年投与群1552人。フォローアップ期間（中央値）が8年の時点での報告となる。



　患者背景は2群間でほぼ同じで、ホルモン受容体陽性患者の割合は約51％、35～49歳が最も多く約45％。リンパ節転移の有無を問わず術前補助化学療法を行ったのは約11％、リンパ節転移陰性で術後補助化学療法を行ったのは約33％、リンパ節転移が1～3カ所で術後補助化学療法を行ったのは約30％、リンパ節転移が4つ以上で術後補助化学療法を行ったのは約27％だった。術後補助化学療法のレジメンは、アントラサイクリン（タキサンなし）が約68％、アントラサイクリン＋タキサンが約25％だった。

　8年間の追跡の結果、トラスツズマブ2年投与群のDFSイベント発生数は367、1年投与群は367で、ハザード比0.99（95％信頼区間：0.85-1.14、p＝0.86）と差はなかった。8年DFS率は、1年投与群が76.0％、2年投与群が75.8％だった。ホルモン受容体別のDFSにおいても差は見られなかった。



　DFSイベントは、1年投与群、2年投与群ともに23.6％で見られた。最も多かったイベントは遠隔転移で、1年投与群で14.4％、2年投与群で13.4％、次に多かったのは局所再発でそれぞれ4.1％、3.7％だった。



　OSにおいても、1年投与群と2年投与群に有意差は見られなかった（ハザード比1.05、95％信頼区間：0.86-1.28、p＝0.63）。8年生存率は1年投与群が87.6％、2年投与群が86.4％だった。



　有害事象は、一次心エンドポイント（NYHAクラスIII、IV、LVEF 50％未満で10％以上の低下、心臓死）の発生率は、1年投与群0.8％、2年投与群1.0％。二次心エンドポイント（左室駆出率が50％未満かつ左室拍出率が10％以上低下した場合で一次心エンドポイントを除く）は1年投与群4.1％、2年投与群7.2％だった。致死性有害事象は1年投与群1.1％、2年投与群1.2％だった。グレード3または4の有害事象が1つ以上みられたのは、1年投与群で16.3％、2年投与群で20.4％だった。



　これらの結果から、トラスツズマブの2年投与は1年投与に比べて利益が認められなかった一方、2次心エンドポイントやその他の有害事象は2年投与群で増加していたと結論した。また、HERA試験における観察群の半数がトラスツズマブ投与へとクロスオーバーしており、4年間の中間検討時にトラスツズマブの効果が減少していると報告されていたが、8年間追跡の結果では、1年投与群は観察群に比べて有意にDFS、OSが改善していた。このことからHER2陽性早期乳癌における1年間のトラスツズマブ投与は術後補助療法の一部として標準治療であるとした。



　さらに、ホルモン受容体陰性例で1年投与群の3年DFS率が83.8％だったのに対して2年投与群の3年DFS率が87.8％と短期での利益が見られたことから、ホルモン受容体の状態別に詳細な検討が必要とした。

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日本の病院で、術後化学療法でハーセプチンを2年間投与する病院があるのか、私にはわかりません。私が投与していた頃、1年投与と2年投与と少々の議論がありました。

私はこの薬を点滴すると、ちょっと具合が悪くなるので、1年間の通院は辛かったです。ですので、2年投与は気が遠くなるでしょう。その反面、1年の投与で本当に大丈夫なのかと、不安にもなりました。

この報告を読むと、やはり薬はメリットとデメリットを考えて選択しなければいけないなあと思います。

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魚のお焦げと癌

電気毛布で夜はぬくぬくなんですが、、、服が寒ったらしい。ので、毛糸の服を干しているところです。
こたつ布団も干さなくちゃなんないですが、こたつを出すと、もー家の中がだらしなーくなるような気がして、躊躇っています。

体の冷え対策には、たんぱく質です。

たんぱく質は消化されると、熱を発し体温を上げます。特に動物性たんぱく質が効果的です。焼き肉を食べると体があったまりますぜ。とはいえ、私は高脂血症気味なので魚のステーキを主に食べています。かじきまぐろのオイスターソース焼きがマイブームです。ちょっと焦がしたところがおいしいです。

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【焦げを食べるとがんになる？】　　プレジデントFamily 2012年2月号 掲載

先生：山口俊晴／がん研有明病院副院長・消化器外科部長
京都府立医科大学卒業、米国テキサス大学留学。京都府立医科大学助教授を経て、2001年より癌研究会附属病院（現・がん研有明病院）。国際胃癌学会事務総長。編著書に『心配しないでいいですよ 再発・転移胃がん』など。

■発がん物質は毎日体内に入っているが……

「魚の焦げたところを食べたらがんになるよ」
そんなふうにお子さんに教えている方もいるかもしれません。
かつて、国立がんセンターが作った「がんを防ぐ12カ条」にも、食べ物の「焦げた部分はさける」というフレーズが入っていました。

確かに、肉や魚に含まれるトリプトファンというアミノ酸の焼け焦げ物質「トリプP1・P2」を直接マウスに投与すると、肝臓がんになることがわかっています。しかし、魚の粉を焼いて焦がしたものを飼料に混ぜ、ハムスターに寿命である2年間投与し続けた実験では、がんは発生しなかったということです。ヒトが焼け焦げを毎日好んで食べたとしても到底摂取できないくらいの量の焦げを与えた群でも、肝臓をはじめ内臓にがんが発生しなかったというのですから、焼いた肉や魚を普通に食べる分には全く気にする必要がないわけです。

■賞味期限切れのピーナツに要注意

私たちの体には、毎日発がん物質が入ってきていますが、細胞についた傷を修復する力が働いてがん化を防いでいます。ところが、加齢などの影響で修復が追いつかなくなると、“発がん預金”が満期になってがんが発生します。もともと修復力が高い人や逆に発がん物質や生活習慣の影響を受けやすい人がいるため、“発がん預金”がいつ満期になるかは人によって違います。要するに、強烈な発がん物質を摂取しないように注意し、できるだけ満期にしないようにすればいいのです。

口にしないほうがよい強烈な発がん物質とは、タバコ、カビ、舌や食道にやけどをするくらい熱い食べ物、内容がわからない漢方薬などです。賞味期限の切れたピーナツなどの豆類は、発がん性の強いカビがついている恐れがあるので、食べるのをやめたほうが無難です。「ヘリコバクター・ピロリ菌」は、明らかに胃がんと因果関係があるので、検査を受けて陽性だったら、除菌するようにしましょう。

■検診で死亡リスクが減るがんも

もう一つ大事なのは、がん検診を受けることです。たとえ、発がん預金が満期になってがんになったとしても、早い段階で見つかれば簡単な治療で治る可能性が高くなります。がん検診を受ければ死亡のリスクを下げると科学的に証明されているのは、大腸がん、肺がん、胃がん、乳がん、子宮頸がんです。

特に胃がんは、危険度に応じて検診を受ける回数を変えるABC検診が普及してきています。胃がんの発生危険度は、ピロリ菌検査とペプシノゲン検査を受ければわかります。リスクが非常に低い人は、5年に1度内視鏡検査を受ければよいので、むやみに胃がんX線検査を受けて被ばくするリスクも防げるわけです。検診も上手に利用して、がんになっても簡単な治療で済むようにすれば安心です。
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以前、「魚のお焦げと発がん」の関係は、大きくマスコミに取り上げられたことがありました。この文ではお焦げよりタバコやカビの方が影響力が大きいようです。

真黒焦げになった食品ではなくて、クレームブリュレ程度の軽いお焦げは香ばしくて食欲をそそりますね。“ちょい焦げ”の成分には、ダイエタリーファイバーと同様の働きをする成分（メラノイジン）もあります。

ということで、焼き魚をはじめとしてパエリヤのお焦げや焼きせんべい、焦げ目のついたハンバーグなどなど、普通に食べて大丈夫だと思いますよ。
焼きサンマに焦げ目がないのって、、、あまり食べたくないです。


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ホルモン補充療法のリスク

急に寒くなっちゃって、秋服を着る間もなく冬服の準備です。

布団に入る時、毛布シーツが冷たく感じるのは、いやん。なので、既に電気毛布で寝ています。昨夜は、温度をちんちんにした布団の中で漫画を読みふけり、夜中に暑さで目が覚めました。閉経後、体温調節機能が激落ちしたので、こういうウオームビズグッズを使いこなすのも、ちと難しくなってきました。女性ホルモンの偉大さを痛感です。

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【閉経後間もない女性ではHRTの「利益あり」】　　BMJ誌から

乳癌や血栓塞栓症の増加はなし、約10年間介入した無作為化試験の結果

　閉経から平均7カ月の女性をホルモン補充療法（HRT）または偽薬に割り付け、約10年治療を行った無作為化試験で、HRT群の死亡、心不全による入院、心筋梗塞の複合イベントリスクは偽薬群と比べて有意に低く、乳癌や血栓塞栓症のリスク上昇は見られないという結果が得られた。デンマークHvidovre病院のLouise Lind Schierbeck氏らが、2012年10月9日付のBMJ誌電子版に報告した。

　閉経女性に対するHRTの利益とリスクについては、多くの議論が行われてきた。02年までは、HRTの心血管疾患や骨粗鬆症予防における利益はリスクに優ると考えられてきた。ところが02年に、Women’s Health Initiative（WHI）が、HRTには心血管リスク低減効果はない上に、乳癌リスクなどが上昇すると報告。以降、HRTの実施数は急速に減少した。

　一方で、これをきっかけに、心血管転帰におけるタイミング仮説、すなわち、閉経から治療開始までの時間によって、心血管転帰への影響が異なるのではないかとの考えが提示された。これまでにHRTの心血管利益を示した観察研究は主に、閉経直後に治療を開始している。一方、利益を示せなかった無作為化試験は、閉経から5～20年後に治療を開始していた。また、メタ分析では、HRT開始年齢が若い女性では冠疾患リスクが低く、全死因死亡も低いことが示されていた。

　著者らは、閉経後間もなくHRTを開始すれば、心血管転帰が向上するのではないかと考え、HRTの骨折に対する影響を調べた多施設前向き研究Danish Osteoporosis Prevention Study（DOPS）のデータを利用して、閉経間もない女性に対するHRTが心血管アウトカムに及ぼす長期的な影響を評価するオープンラベルの無作為化試験を実施した。

　1990～93年に、デンマークで、45～58歳の健康な女性1006人（平均年齢49.7歳、平均BMI25.2）を登録。（1）最後の月経から3～24カ月が経過した女性、または（2）更年期障害の症状（月経不順も含む）があり、血清卵胞刺激ホルモン（FSH）値が閉経後の値（閉経前女性の値より2SD超高い）を示す女性を選んだ。子宮摘出術を受けた女性も含めたが、年齢が45～52歳で、血清FSH値が上昇していることを条件とした。骨疾患や、癌の既往がある女性などは除外した。

　1006人のうち、502人をHRT（介入群）、504人を治療なし（対照群）に無作為に割り付けた。全体の192人が子宮摘出術を受けており、うち介入群に割り付けられたのは95人だった。

　介入群で子宮摘出術を受けていない女性には、3相性エストラジオール（合成17-β-エストラジオール、以下エストラジオールと略）＋酢酸ノルエチステロン（エストラジオール2mgを12日間投与し、続いてエストラジオール2mgとノルエチステロン1mgを10日間投与、さらにエストラジオール1mgを6日間投与）を、子宮摘出術を受けた女性にはエストラジオール2mgを毎日投与した。このレジメンで有害事象を経験した患者と、症状の十分な軽減が得られなかった患者には別のレジメンを提供した。

　主要転帰評価指標は、死亡、心不全による入院、心筋梗塞を合わせた複合イベントに設定した。

　治療は20年間継続する設計になっていたが、WHIの報告を受けて、平均10.1年になった02年8月1日に投与を中止した。その後約5.7年間（割り付けから15.8年後まで）、死亡、心血管イベント発生、癌の診断などについて追跡した。

登録時における、閉経からの期間の平均は7カ月だった。

　治療期間中に複合イベントを経験した女性は、介入群が16人、対照群が33人で、介入群のハザード比は0.48（95％信頼区間0.26-0.87、P＝0.015）だった。うち死亡は15人と26人で、ハザード比は0.57（0.30-1.08、P＝0.084）。心不全による入院は1人と7人で、ハザード比は0.14（0.02-1.16、P＝0.07）。心筋梗塞は1人と4人で、ハザード比は0.25（0.03-2.21、P＝0.21）だった。

　あらゆる癌の発生は介入群が36人、対照群が39人で、ハザード比は0.92（0.58-1.45、P＝0.71）。乳癌発生は10人と17人で0.58（0.27-1.27、P＝0.17）と、いずれも有意差を示さなかった。

　深部静脈血栓症による入院（2人と1人、ハザード比2.01、0.18-22.16）、脳卒中による入院（11人と14人、ハザード比0.77、0.35-1.70）に有意差はなかった。肺塞栓による入院は対照群の1人のみだった。

　複合イベントの発生についてサブグループ解析を行ったところ、年齢が50歳以上の女性のハザード比は0.63（0.29-1.36）、50歳未満では0.35（0.13-0.89）で、年齢が若いうちにHRTを開始した方が利益は大きいことが示唆された。

　追跡終了までの約16年のデータを分析した場合にも、主要評価指標に設定された複合イベントのハザード比は0.61（0.39-0.94、P＝0.02）と、有意なリスク減少を示した。その他の評価指標についても治療終了時の分析とほぼ同様の結果になり、やはり癌リスクの上昇は認められなかった（乳癌のハザード比は0.90、0.52-1.57、P＝0.72、その他の癌のハザード比は1.21、0.81-1.82、P＝0.35）。

　感度解析では、5年の時点で処方された割り付け薬の80％超を使用していた女性に限定して分析を行ったが、治療期間のデータも、追跡終了までのデータも、主要な分析と同様の結果を示した。

　これまで、HRTの無作為化試験で10年間の介入を行った研究はなかった。今回の長期試験の結果は、閉経後間もない時期にHRTを始めた女性の死亡、心不全入院、心筋梗塞の複合イベントリスクは有意に低く、癌、血栓塞栓症、脳卒中リスクの上昇はないことを示した。

　原題は「Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomized trial」、全文は、BMJ誌のWebサイトで閲覧できる。
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癌友リカ子はホルモン療法を受け、強制閉経したのですが、数ヵ月後、強い気分の落ち込みに悩みました。で、主治医と相談し、しばらくホルモン治療を延期する措置を取ったそうです。

治療を中断するのは、癌の再発の不安を高めます。しかし一方で、治療を続けて鬱っぽくなると、これまた病気に影響しますよね。私だったら再発を恐れ、我慢して治療を続けてしまうと思います。結果、「治療はとっても辛かった、二度とやりたくない」という感想を持ちそうです。

私の場合は、抗がん剤治療で強制閉経したのですが、女性ホルモン枯渇の苦しみは二年後ぐらいから顕著に出始めました。気分の落ち込みはあまりなく、動悸、息切れ、そして腰痛です。
腰痛には大変苦しめられており、ホルモン補充治療をしてよいならしたいぐらいです。

この報告を読むと、多少は女性ホルモンにさらされても、大きな影響はないのかなって思いました。もちろん、癌の種類など詳細を考慮しなくてはいけませんが、患者にとって何を最優先するかは、一人ひとり違います。主治医と相談して自分で決めるのが納得できるんじゃないかと思います。


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