WWOXはグルコースをエネルギーとして使わせる

Role of cancer-suppressing gene uncovered

September 22, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150922104651.htm

WWOXタンパク質レベルの低い人は癌を発症しやすく、
WWOXレベルが低い癌は悪性になる傾向があり、治療にも応答しにくい

ショウジョウバエで研究したところ、WWOXレベルが低い細胞は他の細胞と競合して打ち勝つことができるようになることがわかった
その結果として癌は悪性化して患者の予後を悪化させる

ショウジョウバエでのさらなる研究により、WWOXは癌細胞の代謝の変化に関与することが判明した
癌細胞はグルコースの利用の仕方が通常とは異なり、グルコースをエネルギーよりもむしろ『建築材料building blocks』として使うことで分裂と増殖が促進されると考えられている
WWOXはグルコースを癌細胞の増殖ではなく、エネルギーとして使うようにバランスを保つのを助ける

この代謝の違いが癌細胞が通常の細胞と競合して打ち勝つために重要である
WWOXレベルの低さはグルコースを癌細胞の『建築材料』として使えるようにする

アデレード大学のRichards教授は言う
「癌抑制遺伝子のWWOXがどのようにして癌を抑制するのかを知った今、我々はWWOXを標的にしてその活性に影響し、癌細胞の性質を変化させることができるかもしれない」


http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0136356
Tumor Suppressor WWOX Contributes to the Elimination of Tumorigenic Cells in Drosophila melanogaster.
腫瘍抑制因子のWWOXはショウジョウバエにおいて腫瘍形成性/発癌性細胞の消去に寄与する

　

PARP14はワールブルク効果を促進する

New discovery offers cure by starving cancer cells

September 21, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150921091308.htm

PARP14はほとんど全ての癌細胞で過剰発現している
PARP14はアポトーシスを制御するキナーゼに作用する
PARP14はグルコースを通常の細胞とは異なる方法で利用できるようにする


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26258887
PARP14 promotes the Warburg effect in hepatocellular carcinoma by inhibiting JNK1-dependent PKM2 phosphorylation and activation.

Abstract
PARP14は、ワールブルク効果の重要な調節因子であるピルビン酸キナーゼM2/PKM2の活性を低く保つことにより、ヒト肝細胞癌/hepatocellular carcinoma/HCCにおいて好気的解糖を促進する
PARP14はHCCの原発腫瘍で強く発現し、患者の予後の悪さと関連する

機構的には、PARP14はアポトーシス促進性キナーゼのJNK1を阻害する
その結果、PKM2はスレオニン365のリン酸化を通じて活性化する

　PARP14─┤JNK1─(リン酸化)→PKM2→グルコースからピルビン酸への変換

　PARP14↑─┤JNK1↓─(リン酸化↓)→PKM2↓⇒ワールブルク効果↑,代わりの生合成経路（NADPH,グルタチオン）↑,抗酸化応答↑

　PARP14↓─┤JNK1↑─(リン酸化↑)→PKM2↑→グルコースからピルビン酸への変換↑,抗酸化応答↓,アポトーシス↑


さらに、PARP14を標的にすることはHCC細胞の抗HCC薬剤への感受性を増大させる
我々の発見はPARP14-JNK1-PKM2という調節経路は腫瘍細胞のワールブルク効果の重要な決定要素であることを示し、アポトーシスと代謝との間の機構的つながりを提示するprovide

http://www.nature.com/ncomms/2015/150810/ncomms8882/fig_tab/ncomms8882_F9.html
Figure 9: Mutation of Thr365 inhibits PKM2 and promotes PARP14-mediated HCC cell survival.

(e) Schematic illustration depicting metabolic changes in the presence (left) or absence (right) of PARP14 in HCC cells.