Key cellular enzyme could be effective drug target in urologic cancer cells
September 10, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150910091527.htm
シャペロンのHsp90は、癌を守り増殖を助けるガーディアンguardianである
そしてAha1はHsp90を活性化する
以前の研究では、Aha1からHsp90を引き離すことにより、癌細胞のHsp90阻害剤への感受性は増大することが示された
ニューヨーク州立大学/State University of New York (SUNY) のアップステート・メディカル大学/Upstate Medical Universityの研究者は、
そのAha1の調節因子であるc-Abl1に対する化合物により、Aha1をHsp90から切り離すことに成功した
Aha1の調節因子を妨害することで、Hsp90阻害剤はより効果的に腎臓癌細胞の増殖を疎外することが可能だった
Hsp90阻害剤はこれまで乳癌、白血病（多発性骨髄腫）、胃癌の臨床試験で成功している
「今回の発見はHsp90阻害剤の臨床での効力を促進するだけでなく、Hsp90阻害剤との組み合わせ療法を目的とした将来の研究の基礎となるだろう」
UpstateのMollapourは言う
年間61000人が腎癌と診断され、14000人が死亡する
治療現場で一般的なタイプの腎細胞癌は化学療法に抵抗性である
「今回のような研究はHsp90阻害剤を腎癌での臨床試験に近づけるものだ」
Mollapourは言う
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.07.004
c-Abl Mediated Tyrosine Phosphorylation of Aha1 Activates Its Co-chaperone Function in Cancer Cells.
Highlights
c-Abl─(チロシン223リン酸化)→Aha1→Hsp90のATPアーゼ活性↑
Summary
Hsp90のATPを加水分解する能力はそのシャペロン機能のために必須である
コシャペロン/co-chaperoneのAha1は、Hsp90のATPアーゼ活性を刺激して、そのシャペロン機能を特定の『クライアント』タンパク質に合うように調整するtailor
しかしAha1とHsp90の結合を調節する細胞内シグナル伝達メカニズムは明らかではない
今回我々は、c-AblキナーゼがヒトAha1のチロシン223残基をリン酸化し、ヒトAha1とHsp90との相互作用を促進することを示す
この結果としてHsp90のATPアーゼ活性は増大し、Hsp90のキナーゼクライアントとの相互作用は促進され、
Hsp90のキナーゼクライアントではないグルココルチコイド受容体やCFTRのような分子へのシャペロン活性は低下する
我々はヒトAha1チロシン223のリン酸化がユビキチン化とプロテアソームによる分解につながることを発見した
c-Ablの薬理学的阻害はヒトAha1のHsp90との相互作用を妨げ、それにより癌細胞はHsp90阻害剤への感受性がin vitroとex vivoの両方で増大する
関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150807092403.htm
Protein may trigger cancer cell's metabolism
以前の研究でHsp90の修飾（ニトロ化nitration）は神経変性疾患において神経系細胞を殺す引き金だとわかったが、今回の研究ではむしろ癌細胞を助けることが判明した
Hsp90のニトロ化はミトコンドリアへの酸素を制限し、エネルギー産生を減少させる
これは細胞にとって弔いの鐘の音death knellに聞こえるだろう
しかし、酸素消費の低下は実際には癌細胞を助ける
癌細胞は他のエネルギー源に依存し、低酸素への抵抗性を高めることになる
http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M115.663278
Nitration of Hsp90 on Tyrosine 33 Regulates Mitochondrial Metabolism.
Hsp90のチロシン33のニトロ化はミトコンドリア代謝を調節する
Hsp90には他に4箇所のニトロ化しやすいチロシン残基が存在するが、
チロシン33のニトロ化だけでミトコンドリアの活性を低下させるのに十分だった
※nitrate: 硝酸塩(エステル)。一価の-ONO₂基を含む化合物の総称
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http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150419193713.htm
New subsets of lung cancer with KRAS gene mutations identified
KRAS変異の肺腺癌lung adenocarcinomaには3つのサブタイプKL, KP, KCがある
KLサブタイプにはHsp90阻害剤が有効
AACR2015
September 10, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150910091527.htm
シャペロンのHsp90は、癌を守り増殖を助けるガーディアンguardianである
そしてAha1はHsp90を活性化する
以前の研究では、Aha1からHsp90を引き離すことにより、癌細胞のHsp90阻害剤への感受性は増大することが示された
ニューヨーク州立大学/State University of New York (SUNY) のアップステート・メディカル大学/Upstate Medical Universityの研究者は、
そのAha1の調節因子であるc-Abl1に対する化合物により、Aha1をHsp90から切り離すことに成功した
Aha1の調節因子を妨害することで、Hsp90阻害剤はより効果的に腎臓癌細胞の増殖を疎外することが可能だった
Hsp90阻害剤はこれまで乳癌、白血病（多発性骨髄腫）、胃癌の臨床試験で成功している
「今回の発見はHsp90阻害剤の臨床での効力を促進するだけでなく、Hsp90阻害剤との組み合わせ療法を目的とした将来の研究の基礎となるだろう」
UpstateのMollapourは言う
年間61000人が腎癌と診断され、14000人が死亡する
治療現場で一般的なタイプの腎細胞癌は化学療法に抵抗性である
「今回のような研究はHsp90阻害剤を腎癌での臨床試験に近づけるものだ」
Mollapourは言う
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.07.004
c-Abl Mediated Tyrosine Phosphorylation of Aha1 Activates Its Co-chaperone Function in Cancer Cells.
Highlights
c-Abl─(チロシン223リン酸化)→Aha1→Hsp90のATPアーゼ活性↑
Summary
Hsp90のATPを加水分解する能力はそのシャペロン機能のために必須である
コシャペロン/co-chaperoneのAha1は、Hsp90のATPアーゼ活性を刺激して、そのシャペロン機能を特定の『クライアント』タンパク質に合うように調整するtailor
しかしAha1とHsp90の結合を調節する細胞内シグナル伝達メカニズムは明らかではない
今回我々は、c-AblキナーゼがヒトAha1のチロシン223残基をリン酸化し、ヒトAha1とHsp90との相互作用を促進することを示す
この結果としてHsp90のATPアーゼ活性は増大し、Hsp90のキナーゼクライアントとの相互作用は促進され、
Hsp90のキナーゼクライアントではないグルココルチコイド受容体やCFTRのような分子へのシャペロン活性は低下する
我々はヒトAha1チロシン223のリン酸化がユビキチン化とプロテアソームによる分解につながることを発見した
c-Ablの薬理学的阻害はヒトAha1のHsp90との相互作用を妨げ、それにより癌細胞はHsp90阻害剤への感受性がin vitroとex vivoの両方で増大する
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http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150807092403.htm
Protein may trigger cancer cell's metabolism
以前の研究でHsp90の修飾（ニトロ化nitration）は神経変性疾患において神経系細胞を殺す引き金だとわかったが、今回の研究ではむしろ癌細胞を助けることが判明した
Hsp90のニトロ化はミトコンドリアへの酸素を制限し、エネルギー産生を減少させる
これは細胞にとって弔いの鐘の音death knellに聞こえるだろう
しかし、酸素消費の低下は実際には癌細胞を助ける
癌細胞は他のエネルギー源に依存し、低酸素への抵抗性を高めることになる
http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M115.663278
Nitration of Hsp90 on Tyrosine 33 Regulates Mitochondrial Metabolism.
Hsp90のチロシン33のニトロ化はミトコンドリア代謝を調節する
Hsp90には他に4箇所のニトロ化しやすいチロシン残基が存在するが、
チロシン33のニトロ化だけでミトコンドリアの活性を低下させるのに十分だった
※nitrate: 硝酸塩(エステル)。一価の-ONO₂基を含む化合物の総称
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http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150419193713.htm
New subsets of lung cancer with KRAS gene mutations identified
KRAS変異の肺腺癌lung adenocarcinomaには3つのサブタイプKL, KP, KCがある
KLサブタイプにはHsp90阻害剤が有効
AACR2015