腫瘍の免疫回避をエピジェネティックに阻害する

Switched before birth: Study shows protein creates tumor-fighting cells

September 14, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150914102738.htm

腫瘍はFoxp3+の制御性T細胞/Tregを作るよう刺激して、キラーT細胞を抑制して免疫系を回避する

その解決策の一つが細胞表面のタンパク質、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体/glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor/GITRである
GITRはFoxp3+Treg細胞を作らせないように妨害し、同時に未成熟なT細胞から腫瘍を殺す活性化Th9細胞へ分化するように促進して、Th9は腫瘍と戦うためのIL-9を発現させることが知られていたが、そのメカニズムは不明だった


Houston Methodist Hospital、シカゴ大学、コーネル大学の共同研究により、GITRシグナル伝達は未成熟なT細胞/ナイーブT細胞のゲノムのヒストンタンパク質からアセチル基が除去されるかどうかを制御することが判明した

脱アセチル化が生じるとゲノムのFoxp3+産生を調節する部分は抑制される
これによりTh9細胞になるように細胞は運命づけられ、同時にIL-9の産生も刺激する


http://dx.doi.org/10.1038/ncomms9266
GITR subverts Foxp3 Tregs to boost Th9 immunity through regulation of histone acetylation.
GITRはヒストンアセチル化の調節を通してFoxp3+制御性T細胞/Tregsを覆してTh9免疫を促進する
　

PD-1免疫療法に反応するかどうかのマーカー

Researchers identify protein to help predict who will respond to PD-1 immunotherapy for melanoma

September 16, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150916112436.htm

Bimはアポトーシスの調整coordinateを助けるタンパク質であり、アポトーシスはT細胞を含めて多くの細胞で起きるプロセスである

T細胞上のPD-1はPD-L1と相互作用することによりBimを活性化させ、T細胞のアポトーシスを誘導する
腫瘍はPD-L1を過剰発現させて、このプロセスを利用してT細胞を殺す


Mayo Clinicの研究によると、
pembrolizumabによるPD-1阻害療法に応答した転移性メラノーマ患者は、応答しなかった患者よりも
腫瘍を標的としながらBimとPD-1を発現するT細胞が治療前から多かった

この傾向は治療の数週後に反対になることも観察された
これはどの患者をPD-1阻害療法で治療すべきかの決定を助けるためにこのような細胞の割合が計測することができることを示唆する

また、PD-1阻害療法に応答した患者respondersは、可溶性solubleのPD-L1が治療前から血中に多かった
このことはPD-1阻害療法がPD-1とPD-L1の相互作用が疾患に強く関与する際に最も有効であることを示唆する