ニトログリセリンを癌の治療薬として再利用する

Exploding the drug deadlock: Repurposing nitroglycerin for anti-cancer treatments

August 27, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150827083701.htm

多くの癌の治療が失敗する原因は腫瘍内の低酸素状態である
窒息状態stifling conditionsにより、治療を腫瘍に行き渡らせるpenetrateのは難しい

ニトログリセリンはこの状況を改善する

「腫瘍の低酸素を改善するのに加え、ニトログリセリンは抗癌剤の送達を改善させる優れた可能性を持つ」


http://dx.doi.org/10.3332/ecancer.2015.568
Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)—nitroglycerin as an anti-cancer agent.



関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/c3124edbd023ba26daebb2aaa35f2939
>世界中の癌研究者の国際共同研究であるReDOプロジェクトの主な活動は、癌の全く新しい治療法だが手付かずとなっている薬の源を示す、ありふれた薬剤の根拠を推進することである。
>今後の論文は、ニトログリセリン（狭心症を治療するのに用いられる）、イトラコナゾール（ありふれた抗真菌薬）、ジクロフェナク（医師の処方なしで売れる鎮痛剤）、クラリスロマイシン（抗生物質）の潜在的な抗癌剤としての作用についてである。
　

アルツハイマー病で30年間見過ごされてきたペプチド

Alzheimer’s disease: Overlooked for 30 years, there is a new kid on the block

August 31, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150831112504.htm


同じAPPから、2つの異なるペプチド、β-アミロイドとη-アミロイドが切り抜かれるsnipped
これはニューロンの活動に正反対の影響を与え、その作用は通常は注意深くバランスが取られているに違いないと
ルートヴィヒ・マクシミリアン大学ミュンヘン/Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen/LMUのHaass教授は言う

LMUの研究者はη-アミロイドの神経細胞機能への影響も調べた
β-アミロイドは神経細胞を過剰に活性化することが知られているが、
η-アミロイドはこの影響と拮抗antagonizeすることがわかった

※η: エータ


LMUのWillemたちは、
β-セクレターゼの阻害は確かにβ-アミロイドを減少させるが、
それには膨大なmassive量のη-アミロイドの生成が伴うことを確認した

「この結果としてニューロンの活動が弱められ、脳の機能は損なわれる」
現在進められている臨床試験では予期しない副作用のどんな徴候に対しても警戒look-outする必要があるとHaassは示唆する


http://dx.doi.org/10.1038/nature14864
η-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus.


APP─(セクレターゼ)→CTF: carboxy-terminal fragments/C末端断片


APP─(βセクレターゼ)→ CTF-β + sAPPβ ─(γセクレターゼ)→ Aβ + AICD

APP─(ηセクレターゼ)→ CTF-η + sAPPη ┬─(αセクレターゼ/ADAM10)→Aη-α
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　└─(βセクレターゼ/BACE1) →Aη-β


CTF＝carboxy-terminal fragments（C末端断片）

α-secretase/ADAM10 (a disintegrin and metalloproteinase 10)
β-secretase/BACE1 (β-site APP cleaving enzyme 1)
η-secretase/エータ-セクレターゼ


η-secretaseは、APP695の504–505で切断する
CTF-ηはさらに
　ADAM10によってAηペプチド (Aη-α) に切断され、
　BACE1によってAηペプチド (Aη-β) に切断される


遺伝子的ならびに薬理学的にBACE1活性を阻害すると、CTF-ηとAη-αが大量に蓄積する

マウスに強力potentなBACE1阻害剤を投与すると、 海馬の長期増強hippocampal long-term potentiation/LTPは減少した

in vivoのsingle-cell two-photon calcium imagingによると、海馬のニューロン活性はAη-αによって弱められるattenuatedことが示された
　

腫瘍の血管細胞は免疫細胞からの回避を助ける

Blood vessel cells help tumors evade the immune system

August 24, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150824064921.htm

腫瘍の血管の一部である血管周囲細胞/周皮細胞pericyteは、腫瘍の環境を操作して、癌細胞が免疫から逃れるのを助ける


癌細胞が免疫を回避する手段の一つは骨髄由来免疫抑制細胞MDSCのリクルートであり、MDSCはキラーT細胞を抑制する
腫瘍はIL-6を分泌してMDSCのリクルートを助けるが、そのメカニズムは不明だった


カロリンスカ研究所の科学者たちは、周皮細胞の数pericytesが多いほど、腫瘍の環境は「正常」であるように見えることを発見した
反対に、周皮細胞が減少すると環境は変化し、それは悪性細胞からのIL-6の発現の高さならびにMDSCの多さと相関した

科学者たちはさらに、乳癌患者で周皮細胞が少なくMDSCが多いサブセットを特定した
このサブセットは予後がより悪く、腫瘍の性質はより悪性だった


「我々の研究は、周皮細胞の数を増やす方法がIL-6の発現を低下させる可能性を示唆する
これはCTLの活性を改善して抗腫瘍効果が向上する結果になりうる」
Genové博士は言う


http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djv209
Role of Tumor Pericytes in the Recruitment of Myeloid-Derived Suppressor Cells.

マウスで実験的に誘導した腫瘍において、周皮細胞の欠如はGr1+/CD11b+マウスMDSCの遊出transmigrationの増加につながることを我々は報告する

ヒトの乳癌患者の遺伝子発現分析では、ヒトMDSCのマーカーであるCD33とS100A9の発現増加とそれに伴う周皮細胞遺伝子の発現低下を明らかにし、それは予後の悪さと関連していた




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http://www.sciencedaily.com/releases/2014/12/141220233552.htm
Polymorphism, bacteria inside us help dictate inflammation, antitumor activity

http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2014.11.009
Microbially Driven TLR5-Dependent Signaling Governs Distal Malignant Progression through Tumor-Promoting Inflammation


腸内細菌はTLR5シグナルからIL-6を介してMDCSを動員し、腫瘍の進行を促進する

　[腸内細菌]→TLR5↑→IL-6↑→[MDSC]↑→[γδT細胞]ガレクチン-1↑→腫瘍進行↑

TLR5シグナルが存在せずにIL-6が低いと、IL-17が高レベルで見られ、癌を加速した


卵巣癌は、IL-6の高レベルと関連する
TLR5を欠損する方がより長く生存した

管腔乳癌luminal breast cancerは、IL-6の低レベルと関連し、
TLR5を欠損すると長期の生存の見込みprospectは悪かった


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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/11ca0ead8afd54579013b65b1b2aa772
ナチュラルキラー細胞/NK細胞はほとんどすぐに腫瘍細胞を見つけて殺すが、
腫瘍細胞がガレクチン-1を作ると免疫細胞は癌細胞を認識できない