2013年10月23日

アルツハイマー病に対するエピジェネティックなDNA機能関連糖尿病素因の変化



糖尿病と痴呆は、世界的に、劇的に増加している。

過去２、３年、疫学的データは、糖尿病の老人がアルツハイマー病に関連した痴呆の発症に感受性をもつおそれが著しくあることを示した。

今回、Giulio Maria Pasinetti教授によって通じられる研究チームは、これが起こるかもしれない新しいメカニズムを発見した。


Pasinetti博士の研究室は、糖尿病が脳のエピジェネティックな変化を通して、アルツハイマー病の発症と進行を促進するかもしれないという仮説を支持した。

学術誌参照：
1.糖尿病とシナプス欠陥を連結しているエピジェネティックなメカニズム。

糖尿病、2013年10月

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131023100953.htm

<コメント>
関連記事から。

上の記事からはわかりませんが、糖尿病ではHDACのクラスIIa (HDAC4,5,7) の発現が増加するということです。
確かに、HDACのクラスIIaは、インスリン、FoxO、AMPKと関係する酵素です。

http://syodokukai.exblog.jp/13568486/


ところでケンブリッジの別の研究ではHDAC2が原因とも言われています。
どちらが正しいということでもないんでしょうが、この方向からのアプローチ(HDAC阻害剤)も期待したいところです。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22388814
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23324667
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24439381

2014年3月3日

酵母モデルは、アルツハイマー病の候補薬と動きのメカニズムを現す



Whitehead研究所はアルツハイマー病（AD）の酵母モデルを使用して、アミロイド-β（Aβ）のレベルを低下させて、少なくとも、引き起こされる細胞性損傷の一部を防止する薬を確認した。

ADによって損なわれる細胞過程を調査するために、Lindquistの研究室の研究者は、酵母モデルを作製し、140,000の合成物をスクリーニングするために酵母モデルを使用した。

その中で、第2段階II試験を完了しようとしているクリオキノールが、細胞内でAβを目標とするメカニズムは不明だった。

「酵母モデルの我々の研究は、クリオキノールが細胞で90%のAβの量を減少させることを示す」、Daniel Tardiff（Lindquistの研究室の科学者）は言う

「それは強い減少である、そして、それは用量依存的である。」

クリオキノールは銅をキレート化する。そして、それは金属を選択的に結合する。

多くのAD患者において、Aβ凝集物には、正常で健康な脳組織より高い濃度の銅と他の金属が含まれていた。

生化学的な実験も、銅がより中毒性Aβを起こすことを示す。

「クリオキノールはAβがそうするよりわずかに高い銅に対する親和性を持つだろう、しかし、細胞の正常な金属結合蛋白から彼らが必要とする銅をはぎとるほどに強いキレート化剤でない」、Matlackは言う。

「酵母モデルから、本剤は銅をAβから引き離すと我々は思う。それはAβの構造を変えて、おそらくそれを低下により影響されやすくする。そうして、細胞でその半減期を短縮する。」

学術誌参照：
1.クリオキノールは、金属依存的なアミロイド-β（Aβ）オリゴマーの分解を促進して、エンドサイトーシスを復元し、Aβ毒性を改善する

PNAS（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140303153932.htm

<コメント>
アルミニウムではなく実は銅が原因で、それをキレートする薬剤が有効かもしれないという研究ですね。
酵母を使うことで大量の候補をスクリーニングして、細胞内での経路も分析できるというのが画期的です。

2014年3月6日

腸での生存のための戦い：
細菌で隠れた変異を解明すること



我々の腸の細菌は、共存する何千もの種に属していて、互いに相互作用して、我々の健康の鍵である。

学術誌PLOS Geneticsの最新号で、研究グループは大腸菌（E. coli）がマウスの腸で適応して、進化する方法を明らかにするための努力を初めて接合させる。

数年間ずっと細菌の進化はペトリ皿で調査されてきた。そして、それは高度に人工の環境である。

Isabel Gordo、Karina Xavierと、Jocelyne Demengeotの研究室はそれぞれ、進化論、微生物学と、免疫学での専門知識を接合して、「自然の」環境でのE. coliの進化を調査しようと試みる：

つまり腸である。



彼らはマウスにE. coliを食べさせて、腸内で細菌が進化する間に現れた突然変異のために、マウスの糞便を分析した。

それらの結果は多くの有利な突然変異が起こることを示す。そして、異なる突然変異を持っている細菌は腸で固着を争う。

腸への順応にとって重要な遺伝子を特定するために、研究者は、現れたE. coli菌株を遺伝的に分析した。

その結果は、細菌がその宿主の代謝によって発生する代謝産物でよりよく成長するために、特定の遺伝子が不活化されるというものであった。

彼らはまた、嫌気性呼吸（腸の様な酸素が少ない環境で必要とされる過程）を調整する遺伝子の変化を報告した。



Karina Xavierは以下のように付け加える：

「最も私をこれらの実験で驚かせたことは、第１に、これらの細菌は急速にマウスの中で（したがって我々の体の中で）発展したかである。

そして第２に、進化の経路がどれほどよく再生可能であるかということだった。」



Jocelyne Demengeotは以下のように述べる：

「Evolutionの技術研究と細菌の生態学のほとんどがまだin vitro、つまりペトリ皿で実施されている。

我々の長期のチャレンジは、今回可能であると証明されたそれらの領域を、脊椎動物の生理的状況へ応用することだ。」

学術誌参照：
1.大腸菌の腸への適合の第一段階は、柔らかい掃除によって支配される。
PLOS Genetics、2014（印刷中）

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140306191438.htm

<コメント>
大腸菌などの腸内細菌フローラが、実際の腸の中でどのように相互作用して「進化」するかという研究です。
我々の腸では、マウスよりもさらに大規模な「進化」が常に起こっているのかもしれません。

2012年4月5日

微生物叢は、自己免疫疾患で決定的な役割を持つ
良い役割と、悪い役割



正常な微生物がはたらくとき、乾癬、多発性硬化症、そして関節炎の様な自己免疫疾患の発症に関係する免疫細胞は、抗炎症特性を発達させる可能性がある。

真菌が特定の疾患の発症に関係する免疫細胞を活性化することを科学者は証明したが、他の微生物、特に、自然に我々の皮膚で発見される細菌は、それらに抗炎症機能を与える。



インターロイキン1b（体の自身の免疫系ホルモン類の1つ）が分子スイッチのように作用することが、明らかになった。

興味深いことに、IL-1bが作用するかどうか決めるのは、自分自身の体の微生物である。

科学者は、インターロイキン1bの生産過剰で苦しんでいる患者を探すことを促した。いわゆる自己炎症性症候群（例えばCAPS、Muckle-WellsまたはSchnitzler Syndromes）の患者である。

研究者は、インターロイキン1bをブロックする抗体の治療が免疫細胞で抗炎症可能性を生成する可能性があるかどうか調べた。

実際にこの治療の後、免疫細胞は炎症を遅らせるメッセンジャーを産生した。

それらは、長い時間メッセンジャー物質を放出する記憶さえ形成した。

学術誌参照：
1.病原体によって誘発されたヒトのTH17細胞はIFN-γまたはIL-10を生じて、IL-1βによって調整する。

ネイチャー、2012;

http://www.sciencedaily.com/releases/2012/04/120405075223.htm

<コメント>
関連記事から2年前のニュース。
IL-1βモノクローナル抗体(カナキヌマブ)は、既にCAPSの治療薬として海外では実用化されているようです。


http://www.novartis.co.jp/news/2011/pr20110127.html

2014年3月7日

エピジェネティックな変化は、2型糖尿病を説明する可能性がある



2型糖尿病のある人々は、DNA上で、健康な個人が持たないエピジェネティックな変化があった。

「これは、2型糖尿病を発病する危険が遺伝だけでなく、エピジェネティックでもあることを示す」、とCharlotte Lingは言う。



Charlotte Lingと彼女の同僚は、健康な個人と2型糖尿病患者のインスリン産生細胞を分析した。

分析では、2型糖尿病の人々で約800の遺伝子のエピジェネティックな変化がみられた。

遺伝子の100以上も発現を変えた、そして、これらの多数は減少したインスリン産生の一因となる可能性がある。

学術誌参照：
1. 2型糖尿病患者と非糖尿病からのヒト膵島のゲノム全体のDNAメチル化分析は、インスリン分泌に影響する候補遺伝子を特定する。

PLoS Genetics、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140307100216.htm

<コメント>
具体的には、ヒト膵島の479,927箇所のCpGを分析して、1,649のCpG箇所と853の遺伝子で異なるメチル化を同定したということです。
TCF7L2
FTO
KCNQ1

メチル化と遺伝子の発現どちらも検出できたのは102の遺伝子です。
CDKN1A
PDE7B
SEPT9
EXOC3L2


http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1004160