2014年3月13日

まれな遺伝突然変異を有する膀胱癌患者は、エベロリムスに対する例外的な反応を示す



ある進行性の膀胱癌患者は、第１相試験でエベロリムスとpazopanibの組み合わせで14ヵ月の間、完全な応答をした。

その患者の腫瘍のゲノム・プロファイリングは、この例外的な反応を引き起こしたかもしれない2つの変質を明らかにした。

この例外的な応答者は、臨床試験で少なくとも6ヵ月の間、治療に完全に応答するか、または部分的に寛解した。




「我々は、2つの抗癌剤 ― mTOR阻害因子エベロリムスとpazopanib（腎臓癌を治療するのに用いられる別の薬） ― の第１相試験を行った。そして我々の患者の内の一人は、その膀胱癌がほぼ完全な寛解で進展し、それは14ヵ月の間続いた」、Wagleは言う。

「我々は患者の腫瘍の全部のexome塩基配列決定を行った、そして、驚いたことに、我々は2つの遺伝子変異mTORを確認した。mTORはエベロリムスの標的である。」

2つの突然変異（mTOR E2419KとmTOR E2014K）は、これまでヒトでは確認されてはいなかったが、一つは酵母とヒトの細胞系で研究されていた。



Wagleと同僚は、2つの突然変異の性質を理解するために更なる研究を実施して、それらがmTORによって媒介される細胞シグナル経路を活性化することを発見した。

これらの突然変異は、おそらく患者の癌細胞が生存するためにmTOR経路に依存するようにした。

それが患者の癌がmTOR阻害因子のエベロリムスにきわめて影響されるようになった理由かもしれない。



この臨床試験の他の3例の膀胱癌患者は、病態の安定は6ヵ月未満だった。

副腎に癌があった患者は、13カ月、安定的な病態が続いた。

しかし肺癌患者は、誰も本研究から利益を得なかった。

学術誌参照：
1.エベロリムスとPazopanibの第１相試験で驚異的な応答をした患者にはmTORの活性化突然変異があった。

癌Discovery、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140313092043.htm

<コメント>
エベロリムスとpazopanibに強く応答した患者の腫瘍には、mTORに2つも突然変異があった(E2419K、E2014K)という内容です。
mTORの経路を活性化する(つまりタンパク質の合成を促進するなどの)作用が強く、癌はその性質に依存してしまったのだろうということです。

mTOR抑制は肺癌には効果がなかったようです。

2014年3月12日

エストラジオールは、痴呆の危険がある閉経後女性で、鍵となる脳領域を保存する



新しいstudyによれば、エストラジオールによるホルモン療法は、高い痴呆リスクのある女性の重要な脳領域で、退化を防止した、

研究者は、ホルモン療法（商標名Premarinの下で市場に出される）の別の種類はそれよりも保護しないことも発見した。

Premarinは、妊娠した雌馬の尿に由来する30以上の物質の混合物である。

エストラジオール ― 女性における優位な性ステロイドホルモン ― は、Premarinの総内容の約17パーセントを占める。

Premarinの他の成分は、異なる組織に対するさまざまな内分泌効果を及ぼす。



痴呆の危険がある女性に対するホルモン療法の神経学的効果は、彼らがいつ治療を開始するかに極めて依存し、そして、彼らがエストラジオールかPremarinを使用するかどうかによることを示す。

研究者は、記憶と実行の機能と関係している海馬の内外で、脳領域を観察した。

これらの領域は、軽症認知障害からアルツハイマーの疾患まで痴呆の多くの型で、代謝的な活性で変性を最も早く示す。

「時には数十年まで、これらの脳領域の代謝性の変化は、認識低下の明白な症状の前兆となる」



閉経期の1年以内にエストラジオール療法を始めた女性が療法を続けていたとき、多くのこれらの脳領域の代謝的な活性は保たれた。

しかし、それは、ホルモンを使用するのを止めた人々の間で、著しく落ちた。

そして、Premarinの継続は、これらの脳領域の代謝的な低下の一部を加速するように見えた。

別のホルモン（プロゲスチン、主として合成プロゲステロン）がエストラジオールまたはPremarinとともに摂取される場合、それはエストラジオールの神経学的利点を抹消し、さらにPremarinで見られる低下を酷くした。



「体に対するエストラジオールの効果が、完全に良性であるというわけではない。
例えば、ホルモンへの暴露は、胸部と子宮癌のリスクを上げる。

痴呆の危険因子をもつ閉経期前後の女性は、エストラジオール・ベースのホルモン療法が意味があるかどうかについて、医師と語らなければならない。」

学術誌参照：
1.痴呆の危険がある閉経後女性で、継続ホルモン療法の脳機能への効果を評価する前向き無作為化試験。
PLoS ONE、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140312182016.htm

<コメント>
女性ホルモンのエストラジオール療法が、痴呆の危険のある(つまりうつ病などの)閉経後の女性で、海馬や帯状皮質(cingulate cortex)の領域を「保存」したという研究です。
他のホルモン療法では変化しなかったか、むしろ悪化したというのが深刻です。