神経膠腫への遺伝子治療

Gene therapy advance thwarts brain cancer in rats

July 11, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150711123830.htm

単純ヘルペスウイルス1型チミジンキナーゼ/herpes simplex virus type 1 thymidine kinase (HSVtk) をコードするDNAを癌に対してナノパーティクルで送る

脳腫瘍の細胞がHSVtk遺伝子を発現すると、活発に分裂する腫瘍にはガンシクロビルganciclovirという化合物が効くようになる


HSVtkを送る方法として、ナノパーティクルはin vitroで最も有効だったPBAE 447を選択し、
Convection-enhanced delivery (CED) 法によりラットの神経膠腫gliomaに注入した
CEDは圧力の勾配pressure gradientにより腫瘍全体にナノパーティクルを拡散させることができる


http://dx.doi.org/10.1021/nn504905q
Polymeric Nanoparticles for Nonviral Gene Therapy Extend Brain Tumor Survivalin Vivo.







New nanoparticle gene therapy strategy effectively treats deadly brain cancer in rats

February 4, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/02/150204090135.htm

神経膠腫gliomaと癌殺傷ウイルス


単純ヘルペスウイルス1型チミジンキナーゼ/herpes simplex virus type 1 thymidine kinase (HSVtk) をコードするDNAをナノパーティクルで腫瘍に送ると、癌細胞を100%殺した



関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/4f20bd77cdb78a5f1a50f91f611ebcbc
腫瘍微細環境は、ナノ粒子抗癌剤にとっての無法地帯である

癌は血管形成を操る

Hybrid cells cause chaos around cancers

Researchers model cell signaling in blood vessels that feed tumors

July 8, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150708123319.htm



今回の研究は、jaggedとして知られるリガンドが、腫瘍の周囲で観察される混沌とした血管形成において主要な役割を果たすことを示す


正常の増殖では、上皮細胞が既存の血管からtip細胞として発芽sproutし、それを追ってstalk細胞が血管壁を形成する
この「上皮細胞をtipになるかstalkになるか」を決定するのは細胞間のnotchシグナル伝達経路による

notch受容体にdeltaリガンドが結合すると、いくつかの細胞はtipになるように促し、隣の細胞はstalkになるようにする
これがどのようにして起きるかはRice大学の以前の研究の主題である

※以前の記事を参照。
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/7057dc22902f75a46a85b30872d876e7


新しいモデルでは「jaggedリガンド」の役割が現れる
jaggedは腫瘍環境において過剰発現し、notch-jaggedの結合はnotch-deltaに打ち勝つoverpower
その結果として「tipでありstalkでもあるハイブリッド」 が現れる
そのような細胞は新しい血管を形成できるものの、血管はめったに成熟しない

これは癌にとって役に立つ
つまり「早く育ち、漏れやすく、血管の広がりは混沌として癌全体に行き渡る」

「腫瘍は血管が発達するのを待たなくてもよい。腫瘍はその漏れやすい構造を利用するからである」


http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1511814112
Jagged mediates differences in normal and tumor angiogenesis by affecting tip-stalk fate decision.

　Fringe─(糖鎖修飾)─┤Notch-Jaggedシグナル伝達



http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/7057dc22902f75a46a85b30872d876e7
>Notch-Deltaシグナルはトグルスイッチのように送信者と受信者を切り替え、Notch-Jaggedシグナルは送信者でもあり受信者でもある第三の状態を生じる


http://first.lifesciencedb.jp/archives/5730
>tip細胞とstalk細胞との振り分けにはNotchシグナル伝達系がかかわっており，VEGFの刺激によりNotchリガンドのひとつであるDll4の分泌の高まった細胞がtip細胞へ，分泌されたDll4によりNotch系の活性化された近傍の細胞が側方抑制をうけstalk細胞へと変化することがわかっている1)．

びまん性大細胞型Bリンパ腫の一部は代謝の破綻と関連がある

Lymphomas tied to metabolic disruption

Evidence of enzyme deficiency found in these often-fatal cancers

July 17, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150717142435.htm

びまん性大細胞型リンパ腫/diffuse large B-cell lymphomaの一部のサブセットでは、
D2HGDHが変異している

D2HGDHが変異したリンパ腫細胞はα-ケトグルタル酸/α-KGが不足する

α-KGが少ないと、ジオキシゲナーゼ/dioxygenaseが適切に働かない

※ジオキシゲナーゼは,S+O₂=SO₂のような反応を触媒する二原子酸素添加酵素


α-KGは加齢と幹細胞維持の重要な調節因子であることが最近になり判明している


http://dx.doi.org/10.1038/ncomms8768
D2HGDH regulates alpha-ketoglutarate levels and dioxygenase function by modulating IDH2.


野生型のD2HGDHはα-KGレベルを上昇させ、ヒストンメチル化とDNAメチル化、HIF-1αのヒドロキシ化hydroxylationに影響する
変異したD2HGDHはびまん性大細胞型Bリンパ腫で見られ、酵素としての活性がないinert


D2-HGは量が少ないが、ミトコンドリアIDH活性を上昇させ、IDH2発現を誘導することにより、有意味にα-KGレベルを上昇させる

　D2-HG→IDH活性↑IDH2発現↑→α-KG↑



イソクエン酸脱水素酵素
isocitrate dehydrogenase/IDH
　イソクエン酸→α-KG


変異IDH1/IDH2
　α-KG→D2-HG


D2-ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素
D2-hydroxyglutarate dehydrogenase/D2HGDH
　D2-HG→α-KG


変異D2HGDH
　D2-HG─×→α-KG



α-ケトグルタル酸
alpha-ketoglutarate/α-KG
　＝2-オキソグルタル酸


D2-ヒドロキシグルタル酸
D2-hydroxyglutarate/D2-HG



http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/238ef04c9920d98b76f8605cbb1b13ae
IDH1/2の変異によって生じる2-ヒドロキシグルタル酸（2-hydroxyglutarate; 2-HG）は、JHDM/TETを抑制して、ヒストン/DNAの脱メチル化を抑制する。
JHDMはヒストンの脱メチル化反応、TETはDNAの脱メチル化反応を、α-ケトグルタル酸をコファクターとして触媒する酵素。

B細胞リンパ腫はどのように免疫応答を逃れるか

Lymphoma: How the tumor escapes the immune response

Researchers formulate new approaches to therapy

July 8, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150708123334.htm

NK細胞は、B細胞リンパ腫/B cell lymphomaを攻撃できる可能性は示されているが、
生体内でのNK細胞による腫瘍コントロールは明らかに限られていることがわかっている

実験では、
NK細胞はBリンパ腫の近くだと機能が減少し、通常の環境に置くと数時間で回復した


研究の結果、
まずIL-10が間接的にNK細胞の不活化に関与し、
次に腫瘍表面に存在してNK細胞に結合し得るNKG2Dリガンドが下方調節されていた

結果として、NK細胞は重要な活性化メカニズムを欠き、細胞傷害活性を持つことができない


このような腫瘍の阻害戦略にもかかわらず、早期のステージではNK細胞はIFN-γを産生する
IFN-γは腫瘍との戦いを支える免疫応答をさらに活性化するために必要である


NK細胞の移植は戦略的オプションとなり得る
そして今回の結果からこの戦略は最適化され、移植するNK細胞は注入前にin vitroで活性化され、腫瘍の微小環境での不活化を迂回する

加えて、IFN-γまたは抗IL-10抗体の投与は免疫活性をサポートするだろう


http://dx.doi.org/10.1002/eji.201445375
Critical role of the NKG2D receptor for NK cell-mediated control and immune escape of B-cell lymphoma.
B細胞リンパ腫のNK細胞を介した制御ならびに免疫回避に関するNKG2D受容体の重要な役割

<コメント>
今回の研究でB細胞リンパ腫はNKG2Dリガンドを発現しなくなることで対応しているが、
通常の腫瘍はNKG2Dリガンドを発現し続け、それによりNK細胞はNKG2Dの発現を低下させるという


https://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/imbio/gyoumu.html
>活性化レセプターであるNKG2DはNK細胞の主たるレセプターとして、腫瘍免疫や病原微生物に対する免疫応答にかかわっています。興味深いことに、悪性腫瘍でNKG2Dリガンドが広く発現していることが知られており、なぜ悪性腫瘍が免疫監視をすりぬけることができるのか不明でした。
>我々は、NK細胞上のNKG2Dとリガンドとの相互作用がNK細胞の機能不全を引き起こすことを発見しました。NK細胞とNKG2Dリガンドを発現している腫瘍細胞との最初の反応では、NK細胞は腫瘍細胞を傷害し、サイトカインも産生できます。しかし、しばらくリガンドにさらされると、腫瘍細胞はNKG2Dのdown modulationを誘導します。すなわち、リガンドとの暴露でNK細胞を機能不全に導くと考えられます。このことは、腫瘍の進展の過程で、NK細胞が機能不全におちいる現象を説明できる結果であり、また、悪性腫瘍が免疫監視をすりぬけることができる現象を説明できる結果です。

B細胞急性リンパ芽球性白血病の新しい治療法

New approach to treating B-cell acute lymphoblastic leukemia shows promise

Novel compound stops tumor cell growth and lengthens survival in animal studies

July 13, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150713131338.htm

B細胞急性リンパ芽球性白血病
B-cell acute lymphoblastic leukemia/B-ALL


CRLF2遺伝子に再編成がある様々なB-ALLについて調べた
B-ALLの子どものほとんどは治療が成功するが、
この遺伝子バリアントを持つ子どもはうまくいかずに治療に抵抗性である


CRLF2に再編成があるB-ALLの最も魅力的な標的の一つはJAK2であり、癌細胞は増殖と生存をJAK2に依存する
JAK2阻害剤は既に骨髄増殖性疾患などでFDAに承認されているが、癌では成功していない
この「タイプI」のJAK2阻害剤は、ある種の癌と関連する症状を減らすことはできるが、疾患の自然の成り行きnatural courseを変化させない

今回の研究ではタイプIIのJAK2阻害剤をテストした
Novartis社製のCHZ868は、JAK2にきつくしっかりと結合してtightly clenched機能を阻害する

マウスでの試験は有効で、さらにステロイドのデキサメタゾンと組み合わせると白血病細胞をより多く殺し、CHZ868単独よりも寿命を伸ばした
JAK2阻害剤の副作用である骨髄の問題もCHZ868を投与したマウスには見られなかった


JAK2の異常はトリプルネガティブ乳癌やホジキンリンパ腫でも見られる


http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2015.06.005
Activity of the Type II JAK2 Inhibitor CHZ868 in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia.
　

自閉症患者の肌からiPS細胞を誘導してミニチュアの脳を作る

Miniature brains made from patient skin cells reveal insights into autism

July 16, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150716123836.htm


（赤は未成熟で増殖する細胞、緑は成熟したニューロン）



http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.06.034
FOXG1-Dependent Dysregulation of GABA/Glutamate Neuron Differentiation in Autism Spectrum Disorders.
自閉症スペクトラム障害におけるFOXG1依存的なGABA/グルタミン酸ニューロン分化の調節異常


Highlights
・iPS細胞由来の終脳オルガノイドtelencephalic organoidsは、ヒト中期胎児の終脳の発達midfetal telencephalic developmentを再現する

・特発性自閉症idiopathic autismの患者から作られたオルガノイドでは、抑制性ニューロンが過剰に産生される

・抑制性ニューロンの過剰産生は、FOXG1遺伝子発現の増大により引き起こされる



Summary
重度の特発性自閉症スペクトラム障害/ASDから得られたiPSC細胞に由来する三次元ニューロン培養（オルガノイド）

原因となる既知のゲノム変異は同定することはできなかったが、トランスクリプトームならびに遺伝子ネットワーク分析により、細胞増殖、ニューロン分化、シナプス形成に関与する遺伝子の上方調節が明らかになった
ASD由来のオルガノイドは、細胞周期の加速ならびにGABA作動性抑制性ニューロンの過剰産生を示した

RNA干渉により、転写因子FOXG1の過剰発現がGABA作動性ニューロンの過剰産生の原因であることを我々は示す
遺伝子ネットワークモジュールmodulesとFOXG1の変化した発現は、症状の重症度と正の相関がある

我々のデータは、FOXG1によって引き起こされるGABA作動性ニューロン運命へのシフトがASD発症の前兆precursorであることを示唆する



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130829093539.htm
'Mini human brains' created: Scientists grow human brain tissue in 3-D culture system

http://dx.doi.org/10.1038/nature12517
Cerebral organoids model human brain development and microcephaly
（脳オルガノイドはヒトの脳の発達と小頭症をモデル化する）
　

プロゲステロンは乳癌の生存を助けるかもしれない

Treating breast cancer with progesterone could aid survival

July 8, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150708131638.htm

ER+乳癌とPR


「スイッチの入った」プロゲステロン受容体は、エストロゲン受容体の向かう方向を異なるDNA領域に変化させ、異なる遺伝子セットのスイッチを入れて細胞増殖を遅くする

http://dx.doi.org/10.1038/nature14583
Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer.
プロゲステロン受容体は、乳癌においてERαの作用を調整する


PR発現は単にERαによる遺伝子標的というだけでなく、ERαと結合してそのふるまいを調整するタンパク質である
アゴニストリガンドの存在下でPRはERαと結合し、ERαをクロマチン結合イベントへと向かわせる
結果として独特な遺伝子発現プログラムにつながり、それは良好な臨床結果と関連する

PRをコードする遺伝子PGRコピー数の喪失はERα+乳癌の一般的な特徴であり、
患者サブセットにおける低いPRレベルを説明する


PRはERαのクロマチン結合と転写活性を制御する分子rheostatとして機能する
これは予後ならびに治療介入に関して重要な意味を持つ






Molecular genetic mechanisms driving breast cancer progression, study reveals

April 3, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150403150706.htm

ER+乳癌と炎症


TNF-αとエストラジオールは、女性ホルモン受容体α/ERαが新しい場所に結合できるようにする
どちらか単体ではそれは起きない


http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.02.001
TNFα Signaling Exposes Latent Estrogen Receptor Binding Sites to Alter the Breast Cancer Cell Transcriptome


FoxA1とTNFαは、協力して潜在的なERαの結合箇所を露出させる

発現が高い方が予後は良い

アレルギーの予防における微生物叢の役割

Role of microbiota in preventing allergies

July 10, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150710095244.htm


（緑がtype 3細胞）

これまで「衛生仮説」という現象の根底にある生物学的メカニズムは不明だった
今回のScienceで発表された研究は、マウスの腸で共生する微生物symbiotic intestinal microbesはアレルギー反応を阻害することにより免疫系に作用することを示した


細菌や真菌などの微生物は「タイプ3」という免疫応答を引き起こす
これらの免疫細胞は貪食phagocytosisを調整/連繋してcoordinate、微生物を殺す

しかし、あまりに大きすぎてタイプ3では扱えない感染（寄生虫やある種のアレルゲン）の場合、
その病原体の除去を（そしてアレルギー反応を）組織化するorganizeためのタイプ2細胞が出てくる


今回の研究でパスツール研究所Institut Pasteurの科学者は、微生物の攻撃で活性化されたタイプ3の細胞は、直接タイプ2細胞に作用してその活動を阻害することを示した
その結果、タイプ2はアレルギー性の免疫応答ができなくなる

　微生物叢→タイプ3─┤タイプ2→アレルギー反応


これらの結果は、微生物叢の不均衡がどのようにしてタイプ2免疫応答の悪化を引き起こすのかを説明する
タイプ2は通常は寄生虫と戦うために使われるが、アレルギー反応にもつながる

　微生物叢×→タイプ3↓─┤タイプ2↑→アレルギー反応↑


http://dx.doi.org/10.1126/science.aac4263
The microbiota regulates type 2 immunity through ROR t T cells.

人生の早い時期の共生微生物叢symbiotic microbiotaの変化または欠損は、タイプ2免疫ならびにアレルギー炎症を悪化させうる
微生物叢がどのようにタイプ2免疫を調節するかは不明だが、それは炎症性のヘルパーT細胞/Th17ならびに制御性T細胞/Tregを強く誘導する


今回我々は、微生物叢により誘導されるTregは核ホルモン受容体のRORγtを発現し、Th17細胞にもつながるlead to経路に沿って分化することを報告する

　微生物叢→RORγt+ Treg

RORγt陽性のTregsが存在しない状態では、Th2により促進される対寄生虫防御はより効率的であるが、Th2と関連する病理pathologyは悪化する

　　微生物叢→RORγt+ Treg─┤Th2


ゆえに、微生物叢は「type 3」のRORγt+ TregsならびにTh17の誘導を通してtype 2免疫応答を調節し、粘膜表面での免疫応答のバランスを保つことにおいて重要なファクターとして作用する

ミトコンドリアを強制的に癌細胞に使わせる

Cancer drug 49 times more potent than Cisplatin

July 7, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150707092414.htm

開発中の抗癌剤のFY26は、シスプラチンの49倍強力である

FY26は、癌細胞に強制的にミトコンドリアを使わせる


欧州研究会議/European Research Councilによって支援された今回の研究タイトルは"Potent organo-osmium compound shifts metabolism in epithelial ovarian cancer cells"でPNASから出版される
この論文はPhD student Jess Hearnを中心として、FY26のオスミウムの作用メカニズムを明らかにするために使われた包括的なシステム生物学アプローチを説明する

重要なことに、今回の分析で卵巣癌細胞のミトコンドリアDNAに3つの変異が見つかった


http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1500925112
Potent organo-osmium compound shifts metabolism in epithelial ovarian cancer cells

Significance
我々は、強力な有機オスミウム化合物organo-osmium compoundを研究した
この化合物は、プラチナ抵抗性の癌において、シスプラチンを越える活性を持ち、cross-resistanceがない

この化合物は、A2780ヒト卵巣癌細胞の代謝を混乱disruptさせ、ROSを生成してDNAを傷害する
我々はA2780の電子伝達系複合体Iに変異を同定した
これはオスミウム化合物がこれらの変異を利用して強力な作用メカニズムを発揮した可能性を示唆する


Abstract
全トランスクリプトームシーケンシングにより、複合体IのサブユニットであるプロトンポンプND5に3つのミスセンス変異 (p.I257V, p.N447S, p.L517P) を同定した
これらの変異は、これまで卵巣上皮癌で報告されていない

※"p."はproteinの略

ミトコンドリアによるROS産生は劇的な上昇を示し、その後のDNA傷害はATM, p53, p21タンパク質の上昇を伴った

プラチナ系薬剤とは対照的に、この有機オスミウム化合物は72時間以内に著しいアポトーシスは誘導しない。これは異なる作用メカニズムを強調するhighlight

構造的に関連がある3つの有機Os(II)化合物に曝露した癌細胞におけるスーパーオキシド産生は、その抗増殖活性と相関した


選択的なROS生成を通じて間接的に引き起こされるDNA傷害は、より標的を絞った癌治療アプローチと、プラチナ抵抗性に対抗する次世代の金属ベース抗癌剤のコンセプトをもたらす可能性がある

ミトコンドリアの電子伝達系の障害は発癌を促進する

Disrupting cells' 'powerhouses' can lead to tumor growth, study finds

July 8, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150708151227.htm



ミトコンドリアの複合体IV/シトクロムcオキシダーゼ/cytochrome c oxidase（CcO）のサブユニットのたった1つだけを阻害すると、ワールブルク効果が見られた
この細胞は「接触阻害contact inhibition」を喪失し、異なる組織へ浸潤する能力が増加した

研究者が既に造腫瘍能のある乳癌と食道癌の細胞系統でCcOサブユニットをサイレンシングすると、さらに浸潤invasiveするようになり、悪性度は高まった

ペンシルバニアのチームが実際のヒトの腫瘍で最も酸素が欠乏した領域を調べると、シトクロムcオキシダーゼの機能しないバージョン/defective versionsが含まれていた

シトクロムcオキシダーゼの妨害はミトコンドリアが細胞核へ「SOS」に似たストレスシグナルを出すように活性化させ、細胞を間違った方向へ変化させる
ミトコンドリアDNAが欠乏した細胞では癌と関連する似たような経路が活性化するのが以前観察されている
この「ミトコンドリアのストレスシグナル経路」は治療戦略となり得る

Avadhaniは言う
「今回の結果だけでは腫瘍の原因なのか結果なのかはわからないが、我々の細胞システムは明らかにこう言う。ミトコンドリアの機能不全が、発癌の駆動力driving forceであると」


http://dx.doi.org/10.1038/onc.2015.227
Disruption of cytochrome c oxidase function induces the Warburg effect and metabolic reprogramming.

CcO複合体の破綻は膜電位の喪失を引き起こし、Ca2+/カルシニューリンを介した逆行性シグナル伝達retrograde signalingを誘導した

このシグナル伝達の広がり/propagationは、「PI3K/IGF1R/Akt、Ca2+感受性の転写因子、TGFβ1、MMP16、ペリオスチン」の活性化を含む
これらは発癌の進行に関与する

ミトコンドリアの電子伝達系の障害は、逆行性シグナル伝達を開始する



関連サイト
http://www.cosmobio.co.jp/aaas_signal/archive/rr-20130226-1.asp
>ミトコンドリアの機能障害は、ミトコンドリアから核への逆行性シグナル伝達を活性化する。
　

神経因性疼痛を引き起こす重要なメカニズム

Key mechanism that causes neuropathic pain found

July 7, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150707093353.htm

神経因性疼痛neuropathic pain

　ERストレス→神経因性疼痛

　自然に生じる鎮痛性の脂質/エポキシ脂肪酸─┤ERストレス→神経因性疼痛

　可溶性エポキシド加水分解酵素soluble epoxide hydrolase/sEH─(分解)─┤エポキシ脂肪酸epoxy fatty acids/EpFAs─┤ERストレス→神経因性疼痛


　化学的シャペロン─┤ERストレス→神経因性疼痛


http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1510137112
Endoplasmic reticulum stress in the peripheral nervous system is a significant driver of neuropathic pain.
末梢神経系におけるERストレスは、神経因性疼痛の重要なドライバである

エポキシ脂肪酸は、ERストレス経路の上流の調節因子である


※神経因性疼痛: 末梢神経や中枢神経の障害によってもたらされる疼痛症候群。代表的な原因として,糖尿病や、悪性腫瘍の神経浸潤がある

膠芽腫の癌幹細胞性はエピジェネティックに調節される

Epigenetic driver of glioblastoma provides new therapeutic target

Enzyme turns off genes required for maintaining cancer stem cell properties

July 6, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150706163741.htm


Lysine-Specific Demethylase 1 (LSD1) は、膠芽腫において「癌幹細胞の性質を維持するために必要な遺伝子」をオフにする

このエピジェネティック活性は、膠芽腫がどのようにして治療に抵抗するのかを説明するのを助ける
LSD1レベルを調整する薬は膠芽腫治療の新しいアプローチを提供する可能性がある


研究者は、マウスに移植した時の「腫瘍を形成する能力（腫瘍形成性/造腫瘍性tumorigenicity）」が異なる膠芽腫細胞に初めて注目した
今回の観察は、膠芽腫の癌幹細胞では遺伝子配列よりもむしろエピジェネティクスが「造腫瘍性」を決定することを示唆する

「膠芽腫では造腫瘍性な状態とそうでない状態との間に動的で可逆的な変化が存在し、
それはエピジェネティックな調節によって決定される」


LSD1はメチル基をDNAから除去し、癌幹細胞の性質を維持する遺伝子（MYC, SOX2, OLIG2, POU3F2）のスイッチを切る

「例えば、膠芽腫はMYCを標的にする薬の殺傷効果を単純にエピジェネティックにスイッチを切ることで逃れ、薬が存在しなくなるとスイッチを入れる」






関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140410122112.htm
Transcription factors distinguishing glioblastoma stem cells identified
膠芽腫の幹細胞を識別する転写因子が特定される

http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.02.030
Reconstructing and Reprogramming the Tumor-Propagating Potential of Glioblastoma Stem-like Cells.

膠芽腫において、幹細胞様の腫瘍増殖細胞/tumor-propagating cells (TPCs) のサブセットは、腫瘍の進行を促進し、治療抵抗性の根本にあるように見えるが、これまであまり理解されていない

今回我々は、膠芽腫の増殖に必要な「神経を発達させる転写因子neurodevelopmental TFs」の中心的な一群core setを同定した (POU3F2, SOX2, SALL2, OLIG2)

これらの転写因子は協調してTPC特異的な調節配列regulatory elementに結合して活性化させる
そして分化した膠芽腫細胞を腫瘍増殖細胞へと完全に再プログラムするのに十分である

腸内細菌のバイオフィルムと自己免疫疾患

Bacterial biofilms may play a role in lupus, research finds

July 6, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150706154855.htm

ループスlupus/全身性エリテマトーデスの説明storyの中心は、バイオフィルムタンパク質の蓄積で、アミロイドである
アミロイドは、その渦巻き繊維状の外観curly fiber-like appearanceから「curli」と呼ばれる

また、バイオフィルムの一部は、細菌によって放出されたDNAである
バイオフィルム内でcurliアミロイドとDNAが出会うと、それらは異常に長持ちするdurable結合を形成する
この複合体はバイオフィルムの形成を加速する

そして、このcurlyとDNAの混合物compositeにおいて自己免疫疾患は生じるようである


長い間、感染症は、ループスの発赤flaresと関連することが知られてきた

新しい研究によれば、バイオフィルムのcurli amyloidとDNAの複合体は（SalmonellaとE. coliの両方とも）炎症を生じるだけでなく、ループスで見られる自己を攻撃する抗体/自己抗体も生じることが判明した


樹状細胞はバイオフィルムの中へ「巻きひげtendrils」を伸ばして、それらの一部を取り込み、炎症性サイトカインを大量に分泌した
このサイトカインのレベルはLPSに対するそれを上回るもので、サイトカインにはI型インターフェロン/Type-1 interferonが含まれた。これはループスと関連することが知られている


自己免疫疾患を起こしやすいマウスにcurli amyloidとDNAの複合体かプラセボを投与すると、2週間以内に二重鎖DNAを標的にする自己抗体が生じた
（通常なら4から5ヶ月はかかる）

自己免疫疾患になる傾向がないマウスでも、複合体の投与から2週間以内に自己抗体を生じた。しかし、そのレベルはループスになりやすいマウスよりは低かった


実験のマウスは、複合体がサルモネラ由来かE.Coli由来かにかかわらず、すべて自己抗体を生じた
E.coliは健康な消化系にも見られるものである
そしてcurli遺伝子は、腸のあらゆる細菌に存在する: Bacteroidetes, Proteobacteria, and Firmicutes


http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2015.06.002
Amyloid-DNA Composites of Bacterial Biofilms Stimulate Autoimmunity.

Hippo経路/ステロイドホルモンと癌

Hippo dances with hormones

Hints from fly research for study of cancer, stem cells

July 2, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150702132305.htm

ショウジョウバエは癌を発症しないが、癌と幹細胞の学者たちはこのハエをたくさん研究してきた
特に、カバ/hippopotamusに似たような臓器の過剰成長を示した変異ハエである

ショウジョウバエのHippo経路は、細胞の増殖を阻害し、臓器の大きさを制限する
ヒトのHippo経路は、胚性幹細胞の形成、癌の増殖の抑制、傷の治癒と再生に関与する


今回のハエでの研究では、Hippo経路の破綻による異常な成長は、ステロイドホルモンであるエクジソン/ecdysoneへの応答に関わる遺伝子に依存することが判明した

「エクジソンは、ある程度はエストロゲンのハエバージョンと言える」


ハエの幼虫larvaeでエクジソンは変態metamorphosisを引き起こし、
羽や眼のような成体の構造が成虫原基imaginal discと呼ばれる小さな部分から出現する

[ハエの幼虫]
　エクジソン→成虫原基→変態

エクジソンはエストロゲンやテストステロンなどステロイドホルモンと似た化学構造を持ち、性特異的ではないが、ステロイドホルモンと似たようなメカニズムで作用する（細胞内に受容体がある）



Hippo経路が壊れると、結果として過剰な成長が成虫原基に生じ、
それはエクジソン応答に関与するタンパク質のTaimanに依存する

この成虫原基の「腫瘍」において、Hippoとエクジソンシグナルの組み合わせによって活性化される遺伝子には、
通常なら生殖器reproductive organsの生殖細胞系幹細胞germline stem cellsでのみスイッチが入る遺伝子が含まれる

生殖細胞系の幹細胞の因子のHippo経路による活性化には、エクジソン応答遺伝子が必要である


Yorkieは通常はHippo経路の上流によって抑制restrainedされているが、解放unleashedされると、核内へ移動して、増殖と関連する遺伝子のスイッチを入れる

Yorkieはdisc tumorsにおいて発達増殖プログラムをengageするだけではなく、
生殖細胞系の幹細胞でのみ見られる異所性のectopicプログラムのスイッチを入れることができる

YorkieはTaimanは物理的に相互作用し、Taimanはエクジソン応答に重要である

[ハエの幼虫]
　Hippo─┤ Yorkie
　エクジソン→Taiman

　　Yorkie＋Taiman→(生殖細胞系幹細胞遺伝子)→成虫原基→変態


Taimanのヒトで最も近い親戚はAmplified in Breast Cancer-1/AIB1（あえて訳せば『乳癌において増幅される因子-1』）であり、
この発見は、ヒトにおいて、AIB1と、YorkieホモログのYap1とTazとのつながりの可能性を指摘する

[ヒト]
　Hippo─┤Yap1/Taz
　ステロイドホルモン？→AIB1

　　Yap1/Taz＋AIB1→癌幹細胞の増殖？


「ヒトの癌ではこれらのタンパク質の両方ともしばしば過剰発現しているので、我々はこの発見が癌の（特におそらくは癌幹細胞における）増殖メカニズムの研究と関連があるかもしれないと考えている」


http://dx.doi.org/10.1016/j.devcel.2015.05.010
The Ecdysone Receptor Coactivator Taiman Links Yorkie to Transcriptional Control of Germline Stem Cell Factors in Somatic Tissue.


Taimanはecdysone受容体コアクチベータ
YorkieはHippoの転写コアクチベータ






Braking mechanism identified for cell growth pathway linked to several cancers

June 26, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/06/150626095513.htm

YAPとTAZという2つの転写共役因子/コアクチベーターはHippo経路ではたらき、遺伝子の発現を誘導することで細胞の増殖を促進する


今回の研究で、この2つには自己制御メカニズムが備わっているbuilt-in self-control mechanismことを発見した

さらに、YAPとTAZは増殖を促進することに加えて、抑制性の遺伝子、例えばNF2（マーリン）を誘導して細胞の成長シグナルを抑える


http://dx.doi.org/10.1101/gad.262816.115
A YAP/TAZ-induced feedback mechanism regulates Hippo pathway homeostasis.

癌細胞が活動停止を回避する方法

How cancer cells avoid shutdown

July 6, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150706090051.htm




転移を生じるプロセスは癌細胞にとってストレスが多い状態である
なぜなら、腫瘍が大きすぎて（血管が届かず）酸素と栄養が少ないからである

そのようなストレス下で多くの癌細胞はエネルギーを節約するためにmRNAからの翻訳を抑制してタンパク質の産生を停止させ、転移することができなくなるが、
中にはそれを乗り越えてタンパク質を合成するようになる癌もいる


転移性の乳癌はカテプシンLのレベルが高く、生存率の低下と関連することが知られている
研究者たちは、ヒトとマウスの乳癌細胞/組織はストレスにさらされた時でもカテプシンLのレベルが維持されることを発見した


mRNAとポリリボソームの複合体を調べると、
カテプシンLのmRNAは、ストレス状態下でも常にポリリボソームと結合していた

このカテプシンLの優位性advantageは細胞内での局在に依存しているようであり、それによりカテプシンLのmRNAはストレス顆粒stress granuleから逃れる


ストレス顆粒は転写が停止したタンパク質とmRNAが蓄積したものであり、ストレスを受けた細胞内で形成される

※カテプシン
細胞内外の蛋白質の分解だけでなく,外来性抗原のプロセシングにも関与する細胞内プロテアーゼの総称。主にリソソームに局在。エキソペプチダーゼとエンドペプチダーゼに分類され、Lはエンドペプチダーゼ。






Leukemia like Achilles, has its own weakness

March 25, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/03/150325093407.htm

慢性骨髄性白血病Chronic Myeliod Leukemia (CML)

CMLでは、22番長腕から9番染色体に転座したフィラデルフィア染色体が見られ、BCR-ABL1キナーゼの融合により増殖スイッチが入る


CMLが進行するとBRCA1の産生が減少する
BRCA1遺伝子は変異していないが、BRCA1のmRNAはタンパク質複合体（ストレス顆粒）の中に集まって蓄積することで産生が低下する


http://dx.doi.org/10.4161/15384101.2014.965013
Downregulation of BRCA1 protein in BCR-ABL1 leukemia cells depends on stress-triggered TIAR-mediated suppression of translation.

mRNA結合タンパク質のHuRとTIARは、
AU-Rich Element (ARE) のmRNAの3’UTRに特異性specificityを示す

BCR-ABL1は、TIARとHuRの細胞質の局在、そのBRCA1 mRNAへの結合、TIARとHuR複合体の形成を促進する

HuRタンパク質はBRCA1 mRNAの安定性と翻訳をポジティブに調節し、逆にTIARはネガティブにBRCA1の翻訳を調節するが、
それらはCML細胞のストレス顆粒stress granulesに局在することが判明した

[CML]
　BCR-ABL1融合→[細胞質]TIARとHuRが複合体を形成してBRCA1のmRNAへ結合→BRCA1の翻訳↓






Stress granules ease the way for cancer metastasis

March 23, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/03/150323105247.htm

ストレス顆粒stress granuleと、腫瘍の転移


YB-1は、G3BP1をコードするmRNAに結合してタンパク質産生を刺激する
YB-1がない腫瘍の細胞は、そうでない細胞よりもストレス顆粒が少なかった

　YB-1→G3BP1のmRNAに結合→ストレス顆粒

　YB-1×→G3BP1のmRNAに結合↓→ストレス顆粒↓


G3BP1を欠く腫瘍は、そうでない腫瘍よりも、ストレス顆粒が少なかった
そしてG3BP1を持つコントロール腫瘍だけが転移した

　G3BP1→ストレス顆粒→転移

　G3BP1×→ストレス顆粒↓→転移↓



http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201411047
YB-1 regulates stress granule formation and tumor progression by translationally activating G3BP1.
YB-1は、G3BP1を転写的に活性化することにより、ストレス顆粒形成と腫瘍の進行を調節する

ストレス顆粒には、転写を沈黙させられたmRNA、前開始因子preinitiation factors、RNA結合タンパク質が隔離される

　YB-1→G3BP1→ストレス顆粒形成