Protein's impact on colorectal cancer is dappled
In early stages, it acts as tumor suppressor; later it can help spread disease
June 30, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/06/150630155215.htm
結腸癌
WntシグナルのDishevelled-associating protein with a high frequency of leucine residues（略してDaple）は、
健康な状態では、様々な組織の細胞のプロセス（臓器の発達と維持）の調整を助けるために働く
Dapleは結腸癌の早いステージでは腫瘍抑制因子としても働くが、
後期のステージになり原発腫瘍から離れて転移するようになると、Dapleは癌細胞をより浸潤させて転移しやすくする
ステージ2では、Dapleの低さは2年間からそれ以降のover 2-year period予後の悪さと関連した
ステージ4では、血液中のDapleが高いと1000日を越えた生き残りsurvivorshipは20%だったが、Dapleが低いと100%が生存した
3年の到達点markでは、Dapleが高いグループは全員死亡し、発現が低いグループは75%がまだ生きていた
これは3D tumor cell culture testsの結果とも一致した
蛍光タンパク質での画像化によると、Dapleは主にGタンパク質ファミリーの活性を調節することにより機能することが示された
Gタンパク質は、細胞が周囲で起きていることを感知して反応することを可能にする
UC San Diego率いる研究チームは、望ましい腫瘍抑制効果とそれほど望ましくない腫瘍拡大効果、その両方を持つのはGタンパク質シグナルであると報告する
ゆえに、癌患者の予後に関するGシグナルの今回の結果は、どこで、そしていつGシグナルが起きるのかに依存する
http://dx.doi.org/10.7554/eLife.07091
Daple is a novel non-receptor GEF required for trimeric G protein activation in Wnt signaling.
Dapleは、Wntシグナルにおいて三量体Gタンパク質の活性化に必要とされる新たな非受容体GEFである
Dapleをコードするccdc88cはChr 14 (14q32.11) に存在し、この領域は50歳未満での早い結腸直腸腫瘍の発症でしばしば消去されている
事実、14q deletionsは、アデノーマからcarcinomaへのconversionの間のコピー数variationsともっとも高頻度に関連づけられる (Tsafrir et al., 2006).
http://elifesciences.org/lookup/doi/10.7554/eLife.07091.011
Figure 5
Wnt5a→FZD7R→Daple(GEF)リクルート→Gαi↑→cAMP↓/ PI3K↑Akt↑/ Rac1GEFs↑Rac1↑/ 古典的Wnt↓
(M) Schematic of working model. (From left to right)
Wnt5aリガンドがないとき、
Dvlは細胞膜/PMで不活性のFZD7Rsと複合体を形成し、
Dapleは細胞質で細胞質Dvlと複合体のままで、
Gαi/βγ三量体は細胞膜PMで大部分はlargely不活性である
リガンド刺激により、
Dvl-Daple複合体は乖離してdissociate、Dapleは活性化したFZD7R受容体の細胞質尾部にリクルートされる
Dvlは、DapleによってFZD7R受容体の尾部から追い出されるdisplaced from the receptor tail by Daple
Dapleは、FZD7R受容体-Gαiと複合体を形成するのを好み、Gαiの活性化を引き起こす
活性化したGαiとGβγサブユニットは、それぞれの下流のintermediates (Rac1, PI3K, and cAMP) を介して反応を引き起こす
もう一つの主な結果として、古典的Wnt経路でありWnt標的遺伝子の転写を調節する「β-catenin/TCF/LEFシグナル経路」が抑制される
http://elifesciences.org/lookup/doi/10.7554/eLife.07091.016
Figure 7
(I) Schematic summary.
DapleのGBAモチーフによるGタンパク質の活性の調整が、Wnt5aによって引き起こされる細胞表現型の重要な決定要因である
Daple-WT（GBAモチーフ+）を発現する細胞では、Gαiが活性化し、PI3K-AktとRac1:GTP活性化により細胞膜ベースの移動生成motogeneicシグナルを促進し、EMT（上皮間葉転換）と浸潤が引き起こされる（が、β-カテニン-Wnt経路は抑制される）
Daple-FA（GEF-deficient）を発現する細胞では、機能するGBAモチーフが無く、Gタンパク質は不活性のままであり、非古典的Wntシグナルは抑制される
それによりβ-カテニンの安定性は増大し、古典的Wnt標的遺伝子は上方調節され、結果として形質転換transformationと増殖、そして腫瘍の成長は増大する
※Dapleにより、PI3K-AktとRac1による細胞移動と浸潤は促進されるが、β-カテニン-Wnt経路による形質転換と増殖は抑制される
初期ステージでDapleの発現が高ければ、形質転換と増殖が抑制されて予後が良くなり、
後期ステージでDapleの発現が高ければ、浸潤と転移が促進されて予後が悪くなる
<コメント>
Dapleとdappled（まだらの）をかけている
In early stages, it acts as tumor suppressor; later it can help spread disease
June 30, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/06/150630155215.htm
結腸癌
WntシグナルのDishevelled-associating protein with a high frequency of leucine residues（略してDaple）は、
健康な状態では、様々な組織の細胞のプロセス（臓器の発達と維持）の調整を助けるために働く
Dapleは結腸癌の早いステージでは腫瘍抑制因子としても働くが、
後期のステージになり原発腫瘍から離れて転移するようになると、Dapleは癌細胞をより浸潤させて転移しやすくする
ステージ2では、Dapleの低さは2年間からそれ以降のover 2-year period予後の悪さと関連した
ステージ4では、血液中のDapleが高いと1000日を越えた生き残りsurvivorshipは20%だったが、Dapleが低いと100%が生存した
3年の到達点markでは、Dapleが高いグループは全員死亡し、発現が低いグループは75%がまだ生きていた
これは3D tumor cell culture testsの結果とも一致した
蛍光タンパク質での画像化によると、Dapleは主にGタンパク質ファミリーの活性を調節することにより機能することが示された
Gタンパク質は、細胞が周囲で起きていることを感知して反応することを可能にする
UC San Diego率いる研究チームは、望ましい腫瘍抑制効果とそれほど望ましくない腫瘍拡大効果、その両方を持つのはGタンパク質シグナルであると報告する
ゆえに、癌患者の予後に関するGシグナルの今回の結果は、どこで、そしていつGシグナルが起きるのかに依存する
http://dx.doi.org/10.7554/eLife.07091
Daple is a novel non-receptor GEF required for trimeric G protein activation in Wnt signaling.
Dapleは、Wntシグナルにおいて三量体Gタンパク質の活性化に必要とされる新たな非受容体GEFである
Dapleをコードするccdc88cはChr 14 (14q32.11) に存在し、この領域は50歳未満での早い結腸直腸腫瘍の発症でしばしば消去されている
事実、14q deletionsは、アデノーマからcarcinomaへのconversionの間のコピー数variationsともっとも高頻度に関連づけられる (Tsafrir et al., 2006).
http://elifesciences.org/lookup/doi/10.7554/eLife.07091.011
Figure 5
Wnt5a→FZD7R→Daple(GEF)リクルート→Gαi↑→cAMP↓/ PI3K↑Akt↑/ Rac1GEFs↑Rac1↑/ 古典的Wnt↓
(M) Schematic of working model. (From left to right)
Wnt5aリガンドがないとき、
Dvlは細胞膜/PMで不活性のFZD7Rsと複合体を形成し、
Dapleは細胞質で細胞質Dvlと複合体のままで、
Gαi/βγ三量体は細胞膜PMで大部分はlargely不活性である
リガンド刺激により、
Dvl-Daple複合体は乖離してdissociate、Dapleは活性化したFZD7R受容体の細胞質尾部にリクルートされる
Dvlは、DapleによってFZD7R受容体の尾部から追い出されるdisplaced from the receptor tail by Daple
Dapleは、FZD7R受容体-Gαiと複合体を形成するのを好み、Gαiの活性化を引き起こす
活性化したGαiとGβγサブユニットは、それぞれの下流のintermediates (Rac1, PI3K, and cAMP) を介して反応を引き起こす
もう一つの主な結果として、古典的Wnt経路でありWnt標的遺伝子の転写を調節する「β-catenin/TCF/LEFシグナル経路」が抑制される
http://elifesciences.org/lookup/doi/10.7554/eLife.07091.016
Figure 7
(I) Schematic summary.
DapleのGBAモチーフによるGタンパク質の活性の調整が、Wnt5aによって引き起こされる細胞表現型の重要な決定要因である
Daple-WT（GBAモチーフ+）を発現する細胞では、Gαiが活性化し、PI3K-AktとRac1:GTP活性化により細胞膜ベースの移動生成motogeneicシグナルを促進し、EMT（上皮間葉転換）と浸潤が引き起こされる（が、β-カテニン-Wnt経路は抑制される）
Daple-FA（GEF-deficient）を発現する細胞では、機能するGBAモチーフが無く、Gタンパク質は不活性のままであり、非古典的Wntシグナルは抑制される
それによりβ-カテニンの安定性は増大し、古典的Wnt標的遺伝子は上方調節され、結果として形質転換transformationと増殖、そして腫瘍の成長は増大する
※Dapleにより、PI3K-AktとRac1による細胞移動と浸潤は促進されるが、β-カテニン-Wnt経路による形質転換と増殖は抑制される
初期ステージでDapleの発現が高ければ、形質転換と増殖が抑制されて予後が良くなり、
後期ステージでDapleの発現が高ければ、浸潤と転移が促進されて予後が悪くなる
<コメント>
Dapleとdappled（まだらの）をかけている