太った魚はヒトの肥満を解明する

Fat fish illuminate human obesity

Binge-eating cavefish share mutated gene with some obese people

July 13, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150713161426.htm

メキシコの盲目の洞窟魚/blind cavefish（Astyanax mexicanus）は、MC4Rに変異がある

研究チームは、いくつかの異なる洞窟と、周囲の川面surface riversからこの魚を調べて、
どのような遺伝子変異が代謝と体重、食欲における違いを促進しうるのかを見つけようとした


太っていて強い食欲insatiable appetitesがあるヒトは、同様にMC4R遺伝子が変異していることがある
そしてMC4Rがないマウスは、非常に太っていて常に空腹である


MC4Rは、レプチン（食欲抑制ホルモン）とインスリンによって調節されることが知られている

「ダイエットや減量をしようとすると、ヒトの脳にある調節装置が今の体重を維持しようとする。MC4Rはその中の一つである」


http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1510802112
Melanocortin 4 receptor mutations contribute to the adaptation of cavefish to nutrient-poor conditions.

洞窟は食料が不足している

全ての洞窟魚は、川面の同種surface conspecificsよりも食料が限られている間の体重の減少は遅かったが、
川面の相対者counterpartsよりも多くの食料を消費したのは洞窟魚のサブセットだけだった

※surface: surface river


調べると、洞窟魚にはMC4Rに保存された変異を持つものがいた
変異した残基の一つは過去にヒトの肥満との関連が示されている

このアレルは過剰に食べる表現型が存在する洞窟集団だけに固定されているようだ

この同じアレルが複数の洞窟に存在することから、
川面surfaceの集団に存在する「固定したstanding遺伝的バリエーション」からの（自然）選択によるものであるようだ



http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/f5ed9d14930175dfb3b19b133a1f5023
　[視床下部室傍核]MC4R─┤食欲
　[POMC満腹ニューロン]α-MSH→[視床下部室傍核]MC4R↑─┤食欲↓
　[AgRP空腹ニューロン]AgRP─┤[視床下部室傍核]MC4R↓─┤食欲↑



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/07/130718142807.htm
Gene mutation linked to obesity: Mice gain weight even when fed normal amounts of food

　[脂肪細胞]レプチン→α-MSH↑─(Mrap2)→Mc4r─┤食欲,体重

Mc4rは、Mrap2の助けを借りてα-MSHを検出し、その結果として食欲と体重が減る
このMc4rのようなシグナル経路に変異があると、肥満の可能性が上昇することが知られている



http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/07/mrap2fto.html
体重増加に関わる遺伝子： Mrap2、FTO

Mrap2 遺伝子は、動物で食事量減少するが、通常のマウスの2倍の体重を維持する。
食欲回復するとさらに体重増加し、対照マウスとカロリー同等でも体重増加し続ける。

FTO遺伝子は食欲増加・カロリー摂取量と相関を持つ。
グレリンが食前後変化見られないことなどで常に満足している状態になる低リスクFTO遺伝子型も見いだした。

加齢と関連する肥満と糖尿病を刺激する遺伝子

Gene fuels age-related obesity and diabetes

July 13, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150713172233.htm



Bennettは30年以上前にankyrin-Bを発見したが、
その後ankyrin-Bは様々な疾患と関連付けられてきた
それは例えば不整脈irregular heartbeat、自閉症、筋ジストロフィー、加齢であり、そして最も最近では糖尿病である

数年前、Bennettの研究室はankyrin-Bの変異がインスリン分泌と代謝に関与することを発見した
その後の研究で、まれなankyrin-Bバリアントは2型糖尿病と関連することがわかった

R1788Wは白人とヒスパニックに広く見られる変異で（アメリカで100万人）、
L1622Iはアフリカ系アメリカ人（彼らは特に糖尿病のリスクが高い）にのみ見られる


R1788W変異を2コピー持つマウスは、通常のマウスよりも作られるインスリンの量は少なかったが、この欠点shortcomingにもかかわらず血糖値は正常だった

ヒトと同様の耐糖能テストを実施すると、驚いたことに変異マウスではグルコースは通常よりも早く代謝された


通常ではインスリンがGLUT4によりグルコースを取り込ませるが、
変異マウスではインスリンがなくても筋肉細胞と脂肪細胞の表面にGLUT4が表れていた

これは若い時には有利であり、インスリンレベルの低さから守られる
しかし年を取ると（または高脂肪食に切り替えると）それはマウスを太らせ、最終的にはインスリン抵抗性になる


研究者は、はるか昔はこのR1788W変異が（よりマイルドなL1622I変異は）進化の上で有利だったのかもしれないと考えている
年老いた狩猟採集民aging hunter-gatherer typesは、次の獲物を効果的に追うことができないので、できるだけ多くの脂肪を獲得して飢えを避ける必要があった

高脂肪食と高カロリー食はあふれている現代では、これらのバリアント/異型は、肥満と糖尿病のような「現代病modern afflictions（苦悩,苦痛,苦悩をもたらすもの）」のリスクを増大させる


しかし、マウスでの研究がヒトでも真であるかの研究はこれからである


http://dx.doi.org/10.1172/JCI81317
Ankyrin-B metabolic syndrome combines age-dependent adiposity with pancreatic β cell insufficiency.
アンキリン-B代謝性症候群は、加齢に依存的な肥満と、膵臓β細胞の機能不全とを結びつける


http://www.jci.org/articles/view/81317/figure/7
Figure 7
Ankb knockin mice are more susceptible to HFD-induced metabolic derangements and obesity.
Ankbノックインマウスは、高脂肪食による代謝的混乱と肥満に影響を受けやすくなる

(C) Epididymal fat-pad weights.
精巣上体/副睾丸の脂肪-詰め物の重量


ヒトAnkBのR1788Wバリアントはmixed European descentの0.3%、
今回の研究でHFDへの感受性を上昇させたL1622Iアレルはアフリカ系アメリカ人の7.5%で、
ホモ接合体では約0.1%の頻度で存在することが予想される