Cancer cells turn healthy cells to the 'dark side'
April 14, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/04/160414144213.htm
癌細胞は突然変異の遺伝子を使って周囲の正常な組織に無理やりcoerce癌細胞の成長と転移を手伝わせることが、Cell誌で新たに報告された
正常な細胞は説得persuadeされて独特な成長シグナルを出し、癌細胞はそれを使って増殖するが、癌細胞自体がそのシグナルを出すことはない
彼らの研究は癌細胞と正常な細胞がどのようにしてお互いにコミュニケーションするのかに光を当て、癌の治療への新しいアプローチへの道を開く
ロンドンのInstitute of Cancer Researchとマンチェスター大学のCancer Research UK Manchester Instituteの科学者たちは、突然変異を起こしたKRASの欠陥バージョンが正常な組織に対して重要な影響を与えることを明らかにした
通常のKRASが細胞に分裂するように伝えるのは時折でしかないが、突然変異のKRAS遺伝子は過剰に活性化し、癌細胞の急速で制御不能な増殖を促進する
今回の研究で、突然変異のKRASは正常な『ストロマ細胞』を癌細胞の味方allyに引きこむ際に重要な役割を演じることが明らかになった
研究では癌遺伝子が正常なストロマ細胞を通じて癌をコントロールするという『コミュニケーション・ループ』の存在が初めて示された
研究者は膵管腺癌（PDAC）というタイプの膵臓癌で細胞のコミュニケーション・ネットワークを調査した
PDACは最も致命的な癌の一つであり、イギリスでは毎年9000人がPDACで死亡する
KRASは膵臓癌の90パーセント以上で突然変異しており、全ての癌でも20パーセントが変異している
研究チームは膵管腺癌の細胞で何千という様々な成長因子やタンパク質、受容体を調べ、シグナル伝達がどのようにして伝えられるかを観察した
彼らはKRASが周囲の正常な細胞とコミュニケーションするために使う既知の経路の存在を認めたが、しかし何か異常が起きていることにも気付いた
2つの細胞のタンパク質を同時にモニターした結果、癌細胞からのコミュニケーションに対して正常な細胞が『全く新しいメッセージ』で応答することが判明した
この『メッセージ』は、KRASが癌細胞の悪性な振る舞いを加速する能力をさらに倍加するものだった
論文著者のChris Tape博士（Institute of Cancer Research, London）は次のように言う
「我々の研究が強調するのは、癌細胞の増殖と転移は腫瘍単独で促進されるわけではないということだ
癌細胞は周囲の正常な細胞を脅してbully手伝わせることができる
膵臓癌の中には腫瘍内部に癌細胞よりも多く正常なストロマ細胞を持つ場合があるため、癌細胞がどのようにして周囲の細胞を仲間に引き込むかを理解することは重要である
我々は癌細胞がどのようにしてストロマ組織を説得persuadeして成長シグナルを出させるのかを正確に明らかにした
そうすることでエキサイティングで新しい治療の可能性を開く」
以前はInstitute of Cancer Research, Londonのチームを率い、現在はCancer Research UK Manchester Instituteのjunior group leaderでもあるClaus Jorgensen博士は言う
「我々は今や腫瘍が様々な癌細胞や多くの種類の正常な細胞から成る遺伝的に複雑な混合体であることを知っており、それらは入り組んだintricate相互作用の網webで全てお互いにコミュニケーションしている
この網を解きほぐしuntangle、個々のシグナルを解読decodeすることは、数多くコミュニケーションの一体どれが腫瘍の成長と拡散を制御するために最も重要なのかを識別するために重要である
我々は癌細胞で最も広く突然変異している遺伝子が正常な細胞とコミュニケーションする際に演じる重要な役割を明らかにした
その影響を阻止することは癌の効果的な治療となりうるだろう」
OPEN
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.03.029
Oncogenic KRAS Regulates Tumor Cell Signaling via Stromal Reciprocation.
Highlights
・KRASG12D establishes a reciprocal signaling axis via heterotypic stromal cells
・Reciprocal signaling further regulates tumor cell signaling downstream of KRASG12D
・Reciprocal signaling regulates tumor cell behavior via AXL/IGF1R-AKT
・Heterocellularity expands tumor cell signaling beyond cell-autonomous pathways
Summary
Oncogenic mutations regulate signaling within both tumor cells and adjacent stromal cells.
Here, we show that oncogenic KRAS (KRASG12D) also regulates tumor cell signaling via stromal cells.
By combining cell-specific proteome labeling with multivariate phosphoproteomics, we analyzed heterocellular KRASG12D signaling in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) cells.
Tumor cell KRASG12D engages heterotypic fibroblasts, which subsequently instigate reciprocal signaling in the tumor cells.
Reciprocal signaling employs additional kinases and doubles the number of regulated signaling nodes from cell-autonomous KRASG12D.
Consequently, reciprocal KRASG12D produces a tumor cell phosphoproteome and total proteome that is distinct from cell-autonomous KRASG12D alone.
Reciprocal signaling regulates tumor cell proliferation and apoptosis and increases mitochondrial capacity via an IGF1R/AXL-AKT axis.
These results demonstrate that oncogene signaling should be viewed as a heterocellular process and that our existing cell-autonomous perspective underrepresents the extent of oncogene signaling in cancer.
April 14, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/04/160414144213.htm
癌細胞は突然変異の遺伝子を使って周囲の正常な組織に無理やりcoerce癌細胞の成長と転移を手伝わせることが、Cell誌で新たに報告された
正常な細胞は説得persuadeされて独特な成長シグナルを出し、癌細胞はそれを使って増殖するが、癌細胞自体がそのシグナルを出すことはない
彼らの研究は癌細胞と正常な細胞がどのようにしてお互いにコミュニケーションするのかに光を当て、癌の治療への新しいアプローチへの道を開く
ロンドンのInstitute of Cancer Researchとマンチェスター大学のCancer Research UK Manchester Instituteの科学者たちは、突然変異を起こしたKRASの欠陥バージョンが正常な組織に対して重要な影響を与えることを明らかにした
通常のKRASが細胞に分裂するように伝えるのは時折でしかないが、突然変異のKRAS遺伝子は過剰に活性化し、癌細胞の急速で制御不能な増殖を促進する
今回の研究で、突然変異のKRASは正常な『ストロマ細胞』を癌細胞の味方allyに引きこむ際に重要な役割を演じることが明らかになった
研究では癌遺伝子が正常なストロマ細胞を通じて癌をコントロールするという『コミュニケーション・ループ』の存在が初めて示された
研究者は膵管腺癌（PDAC）というタイプの膵臓癌で細胞のコミュニケーション・ネットワークを調査した
PDACは最も致命的な癌の一つであり、イギリスでは毎年9000人がPDACで死亡する
KRASは膵臓癌の90パーセント以上で突然変異しており、全ての癌でも20パーセントが変異している
研究チームは膵管腺癌の細胞で何千という様々な成長因子やタンパク質、受容体を調べ、シグナル伝達がどのようにして伝えられるかを観察した
彼らはKRASが周囲の正常な細胞とコミュニケーションするために使う既知の経路の存在を認めたが、しかし何か異常が起きていることにも気付いた
2つの細胞のタンパク質を同時にモニターした結果、癌細胞からのコミュニケーションに対して正常な細胞が『全く新しいメッセージ』で応答することが判明した
この『メッセージ』は、KRASが癌細胞の悪性な振る舞いを加速する能力をさらに倍加するものだった
論文著者のChris Tape博士（Institute of Cancer Research, London）は次のように言う
「我々の研究が強調するのは、癌細胞の増殖と転移は腫瘍単独で促進されるわけではないということだ
癌細胞は周囲の正常な細胞を脅してbully手伝わせることができる
膵臓癌の中には腫瘍内部に癌細胞よりも多く正常なストロマ細胞を持つ場合があるため、癌細胞がどのようにして周囲の細胞を仲間に引き込むかを理解することは重要である
我々は癌細胞がどのようにしてストロマ組織を説得persuadeして成長シグナルを出させるのかを正確に明らかにした
そうすることでエキサイティングで新しい治療の可能性を開く」
以前はInstitute of Cancer Research, Londonのチームを率い、現在はCancer Research UK Manchester Instituteのjunior group leaderでもあるClaus Jorgensen博士は言う
「我々は今や腫瘍が様々な癌細胞や多くの種類の正常な細胞から成る遺伝的に複雑な混合体であることを知っており、それらは入り組んだintricate相互作用の網webで全てお互いにコミュニケーションしている
この網を解きほぐしuntangle、個々のシグナルを解読decodeすることは、数多くコミュニケーションの一体どれが腫瘍の成長と拡散を制御するために最も重要なのかを識別するために重要である
我々は癌細胞で最も広く突然変異している遺伝子が正常な細胞とコミュニケーションする際に演じる重要な役割を明らかにした
その影響を阻止することは癌の効果的な治療となりうるだろう」
OPEN
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.03.029
Oncogenic KRAS Regulates Tumor Cell Signaling via Stromal Reciprocation.
Highlights
・KRASG12D establishes a reciprocal signaling axis via heterotypic stromal cells
・Reciprocal signaling further regulates tumor cell signaling downstream of KRASG12D
・Reciprocal signaling regulates tumor cell behavior via AXL/IGF1R-AKT
・Heterocellularity expands tumor cell signaling beyond cell-autonomous pathways
Summary
Oncogenic mutations regulate signaling within both tumor cells and adjacent stromal cells.
Here, we show that oncogenic KRAS (KRASG12D) also regulates tumor cell signaling via stromal cells.
By combining cell-specific proteome labeling with multivariate phosphoproteomics, we analyzed heterocellular KRASG12D signaling in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) cells.
Tumor cell KRASG12D engages heterotypic fibroblasts, which subsequently instigate reciprocal signaling in the tumor cells.
Reciprocal signaling employs additional kinases and doubles the number of regulated signaling nodes from cell-autonomous KRASG12D.
Consequently, reciprocal KRASG12D produces a tumor cell phosphoproteome and total proteome that is distinct from cell-autonomous KRASG12D alone.
Reciprocal signaling regulates tumor cell proliferation and apoptosis and increases mitochondrial capacity via an IGF1R/AXL-AKT axis.
These results demonstrate that oncogene signaling should be viewed as a heterocellular process and that our existing cell-autonomous perspective underrepresents the extent of oncogene signaling in cancer.