パーキンソン病は自己免疫疾患か？

Is Parkinson's an autoimmune disease?

April 17, 2014

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140417151227.htm



神経生物学者は何十年も、ニューロンが免疫系から攻撃から保護されていると考えていた。その理由の一部はニューロンが抗原をその細胞の表面に表示しないためである。

「予想しなかったことに、ある種のニューロンは抗原を提示できることが判明した。」
コロンビア大学精神医学部・神経学部・薬理学部で神経生物学教授のデイビッド・スルザー博士は言う。

健康な提供者によりコロンビア大学の脳バンクに提供された死後脳組織を使い、スルザー博士はMHC-Iタンパク質が2種類のニューロンに存在することに初めて気がついた。2種類のニューロンの一つは黒質という領域のドーパミンニューロンであり、このニューロンはパーキンソン病で変性する。

スルザーたちが胎児性幹細胞から構築したマウスとヒトのニューロンでin vitroの実験を実施した結果、
特定の状況下（パーキンソン病で起こることが知られる状態を含む）で
ニューロンはMHC-Iを使って抗原を提示することを示した。

今回の結果はパーキンソン病が部分的に自己免疫疾患であるという可能性を上げるとスルザー博士は言う。
しかし、確認のためにより多くの研究が必要である。

学術誌参照：
http://dx.doi.org/10.1038/ncomms4633
MHC-I expression renders catecholaminergic neurons susceptible to T-cell-mediated degeneration.
MHC-I発現は、カテコールアミン作動性ニューロンをT細胞が介する変質に影響されやすくする。

Nature Communications、2014;

<コメント>
MHCクラスIを発現しないと考えられていたニューロンが、健康な人の死後の脳を調べると一部でMHCクラスI分子が発現していたというものです。

2014年4月20日

ダウン症候群と白血病の関連が発見される



「80年の間、ダウン症候群の小児がなぜ高いリスクに直面するかは、明らかでなかった」



ダウン症候群の人々は小児期に急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia; ALL）を発症する危険が高いことが長く知られていたが、それがなぜなのか誰も説明できなかった。

たった今、デーナ-ファーバー癌学会の研究者は、2つの間に関連を発見した。



ダウン症候群の人々の小児期ALLのリスクは20倍である。

ダウン症候群は、21番染色体の染色体の追加のコピーを持つ人々に起こる。

「体が多くの未成熟B細胞を生産するとき、B ALLは起こる。」、腫瘍学者のレーンは説明する。

「ヒトの21番染色体に相当する、31番染色体が多いマウスのB細胞をテストしたとき、我々は彼らが異常で、途方もなく成長するとわかった。」

異常細胞での主な差は、PRC2と呼ばれるタンパク質のグループが機能していなかったということであった。

PRC2のシャットダウンがダウン症候群の人々でB ALLの形成にきわめて重大であることを確認するために、レーンのチームは、PRC2によって制御される遺伝子に焦点を合わせた。

約100の遺伝子はダウン症候群グループでずっと活動的であることがわかった、そして、それらの全てはPRC2の制御下だった。

PRC2が沈黙すると、それらの100の遺伝子は突然に活性化して、細胞成長と分裂を駆動する。



31染色体の追加コピーのマウスからの細胞を使って、研究者は、細胞に対するその効果を見るために、システマティックにそれらの遺伝子の各々のスイッチを切った。

彼らが遺伝子HMGN1をオフにしたとき、細胞は発育を止めて、死亡した。

「我々はHMGN1の追加のコピーが、PRC2をオフにして細胞増殖を増加させることに重要であると結論した。」

学術誌参照：
1.21q22領域の三重化は、HMGN1過剰発現と、PRC2によるヒストンH3リジン27トリメチル化の損失を通して、B細胞形質転換に関与する。

Nature Genetics、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140420131810.htm

<コメント>
21番染色体の数が一つ多いダウン症候群では、21番染色体の長腕q22領域にあるHMGN1遺伝子の発現が増大して、それによりPRC2が抑制され、それに応答して約100の遺伝子の発現が増大して、B細胞が増殖するALLにつながるというものです。

PRC2(Polycomb Repressive Complex 2; ポリコーム抑制複合体2)は、ヒストンH3のK27をトリメチル化するヒストンメチル基転移酵素EZH2を含んでいます。

2014年4月21日

アルツハイマー疾患と関連があるタンパク質の新しい機能が発見される



全国神経科学学会（NNI）の研究チームは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の新しい機能を発見した。

ヒトの体には、異なる遺伝子の発現を調整して正しい細胞の機能を維持するために、多くのマイクロRNAがある。

本研究では、マイクロRNA-574-5pが、通常の脳で生まれたばかりのニューロンの産生を促進することを特定した。

そしてAPPは、新しいニューロンのタイムリーな出生を確実にするために、それと拮抗する。

換言すれば、APPは脳細胞の成長と成熟を制御する。

学術誌参照：
1.アミロイド前駆体タンパク質は、大脳皮質が発達する際に、miR-574-5pと拮抗することによって、神経発生を調整する。

Nature Communications、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140421094415.htm

<コメント>
APPの役割の一端が明らかにされました。



APPの過剰発現や変異挿入マウスはアルツハイマーのモデルとしてふさわしくないのではないか、ということは以前から言われていたようです。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/758227fd9025c50ef2692ebec8730a59

>以前のマウス・モデルに関する問題は、彼らがアミロイド前駆体タンパク質（APP）と呼ばれるタンパク質を過剰発現させるということである（それは脳にたまるアミロイドベータペプチドを増加させる）。

>しかしながら、マウスにおけるAPPの過剰発現は、ヒトのアルツハイマーの疾患で見られない影響を見せる。

>例えば、APP変異体マウスは若い年齢で未知の原因でしばしば亡くなる。

>加えて、APPの断片のいくつかは神経保護である可能性がある。そしてそれは、薬がアミロイドベータ・ペプチドに対して効果的かどうかについて判断することを難しくする。

今回の研究と関係あるかは不明ですが、関連記事にはビタミンCがアミロイドプラークを溶解させたというものや、ビタミンB12がリスクを低下させるかもしれないというものがあります(ビタミンB12/ホモシステイン/システイン/メチオニン/葉酸はDNAのメチル化に関係します)。

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/08/110818101645.htm

http://www.sciencedaily.com/releases/2010/10/101018162922.htm

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20956786