膀胱浸潤癌の大部分の症例の源が特定される
スタンフォード大学医学部の研究者によれば、膀胱の内層の1種類の単一の細胞が、膀胱浸潤癌の大部分の症例の源である。
マウスで実施されたその研究は、膀胱浸潤癌を引き起こすことができる正常な細胞型を特定した最初のものである。
それは、大部分の膀胱癌とその関連する前癌性病変が、ちょうど1つの細胞から生じることを示す最初のものであり、多くのヒトの膀胱癌がなぜ治療後に再発するかについても説明する。
「我々は、癌進行の間の中間の段階で、単一の癌幹細胞とその子孫が、膀胱の内層の全てに急速に、そして、完全に取って代わることができるということを知った」、フィリップ・ビーチー博士（スタンフォード生化学・発生生物学教授）は言った。
「これらの細胞の全ては、悪性の腫瘍になることへの経路に沿って、いくつかの段階をすでにとった。したがって、浸潤癌が手術によりうまく除去されたときでも、この損なわれた内層は同じままで、高い確率で進行する。」
癌幹細胞と、それらが膀胱内層で形成する前癌性病変は、ソニックヘッジホッグと呼ばれる重要なシグナル伝達タンパク質を普遍的に発現する。
にもかかわらず、その後の浸潤癌の細胞は、全く発現しない ― これは浸潤と転移のために不可欠にみえる、きわめて重大なスイッチである。
「これは、治療的および診断アプローチの条件の画期的なものである可能性がある」、マイケルHsieh医学博士、泌尿器科学の准教授と研究の共著者は言った。
「これまで、膀胱癌が尿で排出される毒素に対する継続的な曝露の結果としての膀胱内層の多くの細胞の癌突然変異の結果として起こるのか、または、1つの細胞または細胞型の欠陥に対するためであるのかどうか、明らかではなかった。」
疾患には主に2つの種類が、ある：
膀胱周辺で筋肉に侵入して他の器官に転移するものと、膀胱内層に限られているままであるもの。
治療可能な非侵襲性癌 ― それは、膀胱癌の約70パーセントを占める ― とは異なり、浸潤種類は、大部分は不治である。
それは治療するのに高価および困難である、そして、再発の高い可能性は治療の後進行中のモニタリングを必要とする。
2011年、ビーチーたちは感染または損傷後の器官の内層に完全に取って代わることができる膀胱の中で細胞型を特定した。
それが複数の細胞型（管内で培養されると、小さい、重層的な、浮嚢のような領域さえ形成した）を生じることができて、更に自己複製することができたという事実は、それが膀胱幹細胞であることを示した。
彼らは、膀胱上皮の基底層に由来する細胞が、膀胱でソニックヘッジホッグと呼ばれるタンパク質を使って他の細胞に向かって「話して」、増殖と他の細胞型への分化を刺激するとわかった。
（ビーチーは、1992年にミバエで最初のヘッジホッグ蛋白を特定した; ハリネズミ・シグナル経路は、胚発達で、そして、癌の多くのタイプで不可欠な役割を果たすことがその後、示された。）
基底細胞が膀胱癌で役割を果たすかもしれないことを先行研究が示唆したにもかかわらず、ヒトで起こることをより密接に模倣したマウス・モデルを開発するとき、研究者は先入観のないアプローチを選択した：
彼らはN-ブチル-N-4-ヒドロキシブチルニトロソアミン（BBN）と呼ばれる化学化合物をマウスの飲料水に入れて、数ヵ月の間観察した。
ニトロソアミンは、タバコの煙で見つかる発癌物質で、喫煙は重要な危険因子である。;
BBNは、特に膀胱で活性化される化学物質の種類である。
4ヵ月後、多くの動物の膀胱では、前癌性病変または上皮内癌を発病した。それは、ヒトの患者の中に認められるそれらに非常に密接に似ている。
6ヵ月で動物の全ては、膀胱浸潤癌を発病した。
同じモデルで、研究者は2件の主要な実験をその次に実施した：
第1の実験では、ソニックヘッジホッグを発現している細胞に特有の蛍光色を出させてマークして、BBNにさらされた動物に何が起こるか見た。
第2に、それらの細胞をBBNによる曝露の前に、遺伝子の技術を使って選択的に殺した。
最初のケースでは、彼らは驚くべきものを見た：
BBN曝露のわずか2、3ヵ月後、膀胱のほとんど全ての内層は、蛍光の緑のマーカーのラベルがついていた。それは、細胞がソニックヘッジホッグを発現している基底幹細胞から生じたことを指し示した。
他のマウスに移植されると、ラベルがついている細胞は膀胱癌を引き起こすことが可能だった、しかし、そうでない細胞はできなかった。
第2のケースにおいて、幹細胞が選択的に殺されたマウスでは、腫瘍は全く成長しなかった。
しかし、膀胱機能の正常なコースの間に失われた細胞を再生するための幹細胞がなく、膀胱構造は高度に損なわれた。
「我々が膀胱幹細胞をマークすると、腫瘍もマークされる。我々が幹細胞を除去するか剥離すると、BBN処理の後でも腫瘍は全く起こらない。」
次に研究者は、膀胱癌がこれらの膀胱幹細胞の1つ以上に対する遺伝子の変化の結果として起こるかどうかの問題に取り組んだ。
彼らは、緑に蛍光を発するが、他の3つの色（赤、青、黄）の一つをランダムに蛍光を発する引き金を引くことが可能な細胞の遺伝子改変マウスを使った。
このマウスは「虹マウス（rainbow mouse）」として知られ、研究者がより正確に細胞のグループの起源を決定するのを助ける。
例えば腫瘍のすべての細胞が赤い場合、彼らが単一の細胞から生じたという可能性はずっと高い。
「BBN処理の4ヵ月後」、ビーチーは言った、「我々は、多くの場合、たった1色が全ての上皮を支配しているのを見た。
これは単一の細胞が、全ての膀胱の内層を支配したことを明らかに指し示す。そして、他の臓器で見られなかった方法で、『隣人』を外へ押しのける。」
驚くべきことに、BNNを処置された動物では、進行した浸潤癌のほとんどの細胞がソニックヘッジホッグを発現しなかった ― ソニックヘッジホッグ発現している細胞だけが膀胱癌のより早期の段階を引き起こすことが可能であるという事実にもかかわらず ― ということを更なる研究は示した。
これらの細胞のソニックヘッジホッグ発現の欠如の明らかな意味は、この経路が組織浸潤または転移のために必要とされる段階をどういうわけか阻害するということである。
「我々は、ハリネズミ経路が細胞および組織の分化を厳しく調整するために動物界中の至る所で広く使われているということを知っている。」
「癌は本質的に正常な調節の損失であるので、この損失はこの状況で意味をなす可能性がある。」
「本研究からの1つの本当に重要な教訓は」、ビーチーは言った、「あなたが十分に発達した腫瘍を得る頃には、その腫瘍の細胞の特性は、腫瘍を生じる細胞型から、全く著しく変化したかもしれないという考え方である。
これは、ヒトの腫瘍がどのように生じるか理解することを難しくする、なぜなら、たとえあなたが成熟した腫瘍の範囲内で腫瘍を伝達している細胞を特定したとしても、これらの細胞の特性に基づいた癌の起源についての結論は不正確かもしれない。」
学術誌参照：
1.膀胱腫瘍形成の細胞性の起点と、浸潤癌に対するその進行の組織力学。
自然細胞生物学、2014;
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140420131812.htm
<コメント>
悪性の浸潤膀胱癌では、多くの場合ただ一つの癌幹細胞がその源だという内容です。
発癌の早期に関与するソニックヘッジホッグ経路は、逆に浸潤は抑制するようです。
ところで、尿に含まれる有害物質への曝露が原因の一つという記述があります。
関連記事には、果物と野菜は女性で膀胱癌のリスクを下げるというものがあります。
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130823094307.htm
>Higher Intake of Fruits and Vegetables May Reduce the Risk of Bladder Cancer in Women.