新しいマウス・モデルは、アルツハイマーの疾患の研究に革命をもたらす可能性がある
日本の2050年のアルツハイマーによる負担は、5000億米ドルであると推定される。
残念なことに、疾患を改善することができる薬を開発することは、非常に難しいと判明した。
西道博士は、困難の一部が現在のマウス・モデルの不十分さであると考えている。今のマウスはアルツハイマーの疾患の本当の病態を再現して、神経変性に導く根底にあるメカニズムを理解することに役立っていない。
以前のマウス・モデルに関する問題は、彼らがアミロイド前駆体タンパク質（APP）と呼ばれるタンパク質を過剰発現させるということである（それは脳にたまるアミロイドベータペプチドを増加させる）。
しかしながら、マウスにおけるAPPの過剰発現は、ヒトのアルツハイマーの疾患で見られない影響を見せる。
例えば、APP変異体マウスは若い年齢で未知の原因でしばしば亡くなる、そして、グループはこれがAPPの有毒な断片（例えばCTF-ベータ）の生成に関連があるかもしれないと考えている。
加えて、APPの断片のいくつかは神経保護である可能性がある。そしてそれは、薬がアミロイドベータ・ペプチドに対して効果的かどうかについて判断することを難しくする。
さらに、APPを発現する遺伝子を異なる場所に挿入したり、他の遺伝子をノックアウトするのは、ヒトには見られないアーティファクト（人工産物）を構築する。
このような意識で、10年以上前に西道博士は、疾患の治療法のより正確な評価を可能にする新しいマウス・モデルを開発する計画を開始した。
重大なハードルの1つは、遺伝子の1部（イントロン16）に関与する。これは彼らがより特異的なモデルを構築するために必要であるということを発見した。
彼らが開発した最初のマウス・モデル（NLF/NLF）は、ヒトの家族性アルツハイマー病で見つかる2つの突然変異をノックインしたものだ。このマウスはアミロイドベータ・ペプチドの早期の蓄積を示し、重要なことに、ヒトの患者の中に認められる疾患進行と同様の認識機能不全を経験するとわかった。
第2のモデルは、スウェーデンのファミリーで発見された突然変異を組み入れたもので、記憶喪失のさらにより速い開始を示した。
これらの新しいモデルは、2つの重大な領域で助けになる可能性がある。
最初のモデル（アミロイドベータ・ペプチドの高レベルを発現する）は、現実的なヒトの種類をモデル化するように思われ、アミロイドベータ沈着のメカニズムを解明するために用いられる可能性がある。
第2のモデル（それは非常に早く進行する病理を示す）はアミロイドベータ-40とアミロイドベータ-42沈着の下流のファクターを調べる（例えばtauopathy）ために用いられる可能性がある。
西道博士によると、「我々は、アルツハイマーの疾患を予防できるおよび治療可能にする社会的義務を持つ。適切なマウス・モデルの生成は重大な疾患のメカニズムを理解する前進であり、それは前駆症状の診断、予防と疾患の治療の確立に至るだろう。」
学術誌参照：
1.アルツハイマーのシングルAPPノックイン・マウス・モデル。
Nature Neuroscience, 2014;
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140413154050.htm
<コメント>
理研とNatureですね :)
イントロン16は、APPの正確な発現に絶対に必要(indispensable)だとNature Neuroscienceの本文中にあります。
NLというのは、APPの596番目と597番目のアミノ酸残基がKM(リジン・メチオニン)からNL(アスパラギン・ロイシン)に置き換わったもので、この変異により(α切断ではなく)β切断が起こりやすくなります。
http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.3697.html
本文にもあるように、前駆体のAPPにはベータアミロイドの生成だけではなく別の作用もあるということなので、それを過剰発現させてもヒトのアルツハイマーを正確に反映したモデルにはならないのでしょう。
https://www.natureasia.com/ja-jp/jobs/tokushu/detail/315
