Mitochondria are exploited in cancer for tumor cell motility, metastatic competence
A newly identified pathway for this mechanism also provides a viable, 'drugable' target for many different types of tumors
July 7, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/07/160707151117.htm
細胞の発電所powerhouseであるミトコンドリアはあらゆる生き物にとって重要だが、その理由はエネルギーを作るだけではなく細胞の生存をコントロールするからである
しかし、癌においてミトコンドリアがどのように機能しているのかはまだ完全には理解されていない
このことは特に重要である
なぜなら一般的に腫瘍細胞は正常な組織と比べて急速に増殖proliferateするため、科学者たちはミトコンドリアの機能を保存するメカニズムが腫瘍の増殖expansionを支える原因ではないかと疑ってきたからである
今回ウィスター研究所の科学者は、腫瘍細胞のミトコンドリア内に存在する特有specificのタンパク質ネットワークを突き止めた
このネットワークはミトコンドリアの『故障のない/完全なclean』機能を維持するために必要であり、腫瘍細胞の増殖を可能にするだけでなく遠隔臓器に移動して浸潤できるようにする
関与する要素を理解したことによりウィスターの科学者はネットワーク内の個々のサブユニットをオフにすることが可能となり、癌細胞の増殖して転移する能力を大幅に低下させた
PLOS Biology誌で発表された彼らの研究結果はそれが魅力的な治療標的になりうることを示唆する
「これは生合成の高い必要性に対処すべく腫瘍がどのようにして急速に適応するかという一例である」
ウィスター研究所の所長Presidentであり最高経営責任者/Chief Executive Officer（CEO）のDario C. Altieri, M.D.は言う
今回の論文の首席著者lead authorの彼はウィスター癌研究センターでは部長directorであり、特別教授職のRobert & Penny Fox Distinguished Professorでもある
「ミトコンドリアは、増殖と転移に必要なエネルギーを加工処理processする腫瘍の能力に強く関与する
そのため、異常な増殖と転移を支えるために腫瘍がどのようにしてミトコンドリアの機能を維持して利用するのかというメカニズムを突き止めることは、様々な癌における新たな治療標的を明らかにする可能性がある」
以前の研究で、タンパク質を折りたたんで安定化する能力、つまりタンパク質恒常性proteostasisは、細胞のストレスを減らすために重要であるという証拠がもたらされていた
加えて、腫瘍はタンパク質恒常性のメカニズムを自分に有利なように乗っ取ることが知られていたが、それがミトコンドリアでどのようにして起きるのかはほとんど知られていないままである
ウィスター研究所によって記述されるネットワークはこの疑問に答え、その重要な役割を立証した
さらに、そのネットワークの中でも特にClpPがヒトの原発癌と転移性の癌において全般的に過剰発現しており、生存の短さと相関することが明らかになった
科学者は今回の研究だけで乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、メラノーマ、リンパ腫の全てでClpPサブユニットが過剰発現していることを突き止めた
「ミトコンドリア機能に関与する経路を標的とした少なくない関心が存在し、我々はそのような経路の一つを明らかにした
それは様々な癌に共通し、創薬可能な（druggable）標的をもたらす」
ウィスターのAltieriラボでpostdoctoral fellowであり、研究の筆頭著者first authorであるJae Ho Seo, Ph.D.は言う
「他の研究でミトコンドリアタンパク質の標的化が実現可能であることが前臨床モデルで示されてきた
そのため、我々が今回の研究で明らかにしたネットワークを乱すことは腫瘍の進行につながる重要なプロセスを停止させる可能性がある」
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.1002507
The Mitochondrial Unfoldase-Peptidase Complex ClpXP Controls Bioenergetics Stress and Metastasis.
ミトコンドリアのアンフォールダーゼ-ペプチダーゼ複合体であるClpXPは生体エネルギーストレスと転移を制御する
Abstract
ミトコンドリアは、タンパク質毒性的なストレスproteotoxic stressのリスクから生体エネルギーbioenergeticsを存続させるための緩衝剤bufferとして働く
しかし、疾患におけるこれらのメカニズムの役割はほとんど理解されていない
我々はプロテオミクススクリーニングを用いて、ミトコンドリアのアンフォールダーゼとペプチダーゼの複合体であるClpXPが腫瘍細胞のミトコンドリアにおいて癌タンパク質のサーバイビンsurvivin（BIRC5）ならびに呼吸鎖の複合体IIサブユニットであるコハク酸デヒドロゲナーゼB/succinate dehydrogenase B（SDHB）と結合することを示す
ClpXPのサブユニットであるClpP（Caseinolytic Protease, ATP-Dependent, Proteolytic Subunit Homolog）またはClpX（Caseinolytic Mitochondrial Matrix Peptidase Chaperone Subunit）のノックダウンはミスフォールドしたSDHBの蓄積を誘発し、酸化的リン酸化とATP産生を損ない、『ストレス』シグナルである『5′アデノシン一リン酸/5′ adenosine monophosphate（AMP）によって活性化されるタンパク質キナーゼ（AMPK）』のリン酸化とオートファジーを活性化する
ClpXPを標的とすることによって誘発されるミトコンドリア呼吸の調節不全はin vivoで酸化ストレスを引き起こし、それは続けて腫瘍細胞の増殖を低下させ、細胞の運動性motilityを抑制し、転移性の播種metastatic disseminationを無効化した
さらに、ClpPは原発癌と転移性の癌で全般的に過剰発現し、患者の生存の短さと相関する
したがって、腫瘍はClpXPによって方向づけられるタンパク質恒常性/ClpXP-directed proteostasisを利用してミトコンドリアの生体エネルギーbioenergeticsを維持し、酸化ストレスを緩衝し、転移する能力を可能にする
この経路は癌における『新薬の開発につながる/druggable』な治療標的をもたらす可能性がある
Author Summary
細胞の発電所であり酸化ストレスの中枢ハブであるミトコンドリアは、ミトコンドリアに含まれるタンパク質の状態を厳密に制御する必要があり、きちんと折りたたまれなかった/ミスフォールドmisfoldedしたタンパク質、凝集したタンパク質、さもなくば損傷したタンパク質は急速に除去される
今回我々は腫瘍のミトコンドリアが『タンパク質恒常性protein homeostasis/proteostasis』の統合ネットワークを組み立てることによりタンパク質セットを管理し、それによりタンパク質の折りたたみfoldingと分解degradationを制御することを示す
このタンパク質複合体は、アンフォールダーゼとペプチダーゼであるClpXP、サーバイビンsurvivin、Hsp90様シャペロンのTRAP-1から形成され、酸化的リン酸化の複合体IIサブユニットであるsuccinate dehydrogenase B (SDHB) の機能を調節する
我々はこのプロセスへの干渉がエネルギー産生を損ない、酸化ストレスを促進し、重要な下流のシグナルを停止させることを発見した
このシグナルはin vivoでの腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移性播種にとって重要である
我々の結果はミトコンドリアのタンパク質恒常性ネットワークが進行した癌における治療の機会をもたらす可能性を示唆する
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/7375811853bf97f841338ba990da2cb5
転移するメラノーマ細胞は非常に強い酸化ストレスを経験する
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/a42f46f190c4e408448d70b0cd3aa91e
癌細胞がマトリックスから離れて生き残る方法
A newly identified pathway for this mechanism also provides a viable, 'drugable' target for many different types of tumors
July 7, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/07/160707151117.htm
細胞の発電所powerhouseであるミトコンドリアはあらゆる生き物にとって重要だが、その理由はエネルギーを作るだけではなく細胞の生存をコントロールするからである
しかし、癌においてミトコンドリアがどのように機能しているのかはまだ完全には理解されていない
このことは特に重要である
なぜなら一般的に腫瘍細胞は正常な組織と比べて急速に増殖proliferateするため、科学者たちはミトコンドリアの機能を保存するメカニズムが腫瘍の増殖expansionを支える原因ではないかと疑ってきたからである
今回ウィスター研究所の科学者は、腫瘍細胞のミトコンドリア内に存在する特有specificのタンパク質ネットワークを突き止めた
このネットワークはミトコンドリアの『故障のない/完全なclean』機能を維持するために必要であり、腫瘍細胞の増殖を可能にするだけでなく遠隔臓器に移動して浸潤できるようにする
関与する要素を理解したことによりウィスターの科学者はネットワーク内の個々のサブユニットをオフにすることが可能となり、癌細胞の増殖して転移する能力を大幅に低下させた
PLOS Biology誌で発表された彼らの研究結果はそれが魅力的な治療標的になりうることを示唆する
「これは生合成の高い必要性に対処すべく腫瘍がどのようにして急速に適応するかという一例である」
ウィスター研究所の所長Presidentであり最高経営責任者/Chief Executive Officer（CEO）のDario C. Altieri, M.D.は言う
今回の論文の首席著者lead authorの彼はウィスター癌研究センターでは部長directorであり、特別教授職のRobert & Penny Fox Distinguished Professorでもある
「ミトコンドリアは、増殖と転移に必要なエネルギーを加工処理processする腫瘍の能力に強く関与する
そのため、異常な増殖と転移を支えるために腫瘍がどのようにしてミトコンドリアの機能を維持して利用するのかというメカニズムを突き止めることは、様々な癌における新たな治療標的を明らかにする可能性がある」
以前の研究で、タンパク質を折りたたんで安定化する能力、つまりタンパク質恒常性proteostasisは、細胞のストレスを減らすために重要であるという証拠がもたらされていた
加えて、腫瘍はタンパク質恒常性のメカニズムを自分に有利なように乗っ取ることが知られていたが、それがミトコンドリアでどのようにして起きるのかはほとんど知られていないままである
ウィスター研究所によって記述されるネットワークはこの疑問に答え、その重要な役割を立証した
さらに、そのネットワークの中でも特にClpPがヒトの原発癌と転移性の癌において全般的に過剰発現しており、生存の短さと相関することが明らかになった
科学者は今回の研究だけで乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、メラノーマ、リンパ腫の全てでClpPサブユニットが過剰発現していることを突き止めた
「ミトコンドリア機能に関与する経路を標的とした少なくない関心が存在し、我々はそのような経路の一つを明らかにした
それは様々な癌に共通し、創薬可能な（druggable）標的をもたらす」
ウィスターのAltieriラボでpostdoctoral fellowであり、研究の筆頭著者first authorであるJae Ho Seo, Ph.D.は言う
「他の研究でミトコンドリアタンパク質の標的化が実現可能であることが前臨床モデルで示されてきた
そのため、我々が今回の研究で明らかにしたネットワークを乱すことは腫瘍の進行につながる重要なプロセスを停止させる可能性がある」
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.1002507
The Mitochondrial Unfoldase-Peptidase Complex ClpXP Controls Bioenergetics Stress and Metastasis.
ミトコンドリアのアンフォールダーゼ-ペプチダーゼ複合体であるClpXPは生体エネルギーストレスと転移を制御する
Abstract
ミトコンドリアは、タンパク質毒性的なストレスproteotoxic stressのリスクから生体エネルギーbioenergeticsを存続させるための緩衝剤bufferとして働く
しかし、疾患におけるこれらのメカニズムの役割はほとんど理解されていない
我々はプロテオミクススクリーニングを用いて、ミトコンドリアのアンフォールダーゼとペプチダーゼの複合体であるClpXPが腫瘍細胞のミトコンドリアにおいて癌タンパク質のサーバイビンsurvivin（BIRC5）ならびに呼吸鎖の複合体IIサブユニットであるコハク酸デヒドロゲナーゼB/succinate dehydrogenase B（SDHB）と結合することを示す
ClpXPのサブユニットであるClpP（Caseinolytic Protease, ATP-Dependent, Proteolytic Subunit Homolog）またはClpX（Caseinolytic Mitochondrial Matrix Peptidase Chaperone Subunit）のノックダウンはミスフォールドしたSDHBの蓄積を誘発し、酸化的リン酸化とATP産生を損ない、『ストレス』シグナルである『5′アデノシン一リン酸/5′ adenosine monophosphate（AMP）によって活性化されるタンパク質キナーゼ（AMPK）』のリン酸化とオートファジーを活性化する
ClpXPを標的とすることによって誘発されるミトコンドリア呼吸の調節不全はin vivoで酸化ストレスを引き起こし、それは続けて腫瘍細胞の増殖を低下させ、細胞の運動性motilityを抑制し、転移性の播種metastatic disseminationを無効化した
さらに、ClpPは原発癌と転移性の癌で全般的に過剰発現し、患者の生存の短さと相関する
したがって、腫瘍はClpXPによって方向づけられるタンパク質恒常性/ClpXP-directed proteostasisを利用してミトコンドリアの生体エネルギーbioenergeticsを維持し、酸化ストレスを緩衝し、転移する能力を可能にする
この経路は癌における『新薬の開発につながる/druggable』な治療標的をもたらす可能性がある
Author Summary
細胞の発電所であり酸化ストレスの中枢ハブであるミトコンドリアは、ミトコンドリアに含まれるタンパク質の状態を厳密に制御する必要があり、きちんと折りたたまれなかった/ミスフォールドmisfoldedしたタンパク質、凝集したタンパク質、さもなくば損傷したタンパク質は急速に除去される
今回我々は腫瘍のミトコンドリアが『タンパク質恒常性protein homeostasis/proteostasis』の統合ネットワークを組み立てることによりタンパク質セットを管理し、それによりタンパク質の折りたたみfoldingと分解degradationを制御することを示す
このタンパク質複合体は、アンフォールダーゼとペプチダーゼであるClpXP、サーバイビンsurvivin、Hsp90様シャペロンのTRAP-1から形成され、酸化的リン酸化の複合体IIサブユニットであるsuccinate dehydrogenase B (SDHB) の機能を調節する
我々はこのプロセスへの干渉がエネルギー産生を損ない、酸化ストレスを促進し、重要な下流のシグナルを停止させることを発見した
このシグナルはin vivoでの腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移性播種にとって重要である
我々の結果はミトコンドリアのタンパク質恒常性ネットワークが進行した癌における治療の機会をもたらす可能性を示唆する
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