宿主の細胞をリクルートして乳癌の転移を可能にするシグナルが発見される
ある種の乳癌が2種類の正常な細胞(癌の転移のために必要とされる)をリクルートするために使う化学シグナルがマウスで発見されたことを、ジョンズ・ホプキンスの研究者は報告する。
「もしヒトで同じシグナルを妨害する薬が発見されるなら、それは現在の乳癌治療にとってさらに役立つものになる ― 特に化学療法抵抗性の腫瘍患者にとっては ― 」、研究者の1人が言う。
「マウスの腫瘍でこれらの細胞をリクルートするシグナルの1つを妨害すると、転移もしくは拡散される可能性を大幅に低下させた」、ジョンズホプキンス大学医学部の細胞エンジニアリング研究所の血管生物学プログラム教授で管理であるグレッグSemenza医学博士は言う。
Semenzaの研究グループは低酸素誘導因子1(HIF-1)と呼ばれる化学シグナルを研究している。
低酸素状況に対処するのを助けるために、細胞はHIF-1をリリースする。
研究グループは以前、HIF-1が乳房腫瘍細胞が低酸素状況を生き残るのを助けることを発見した。
乳癌細胞は低酸素においてしばしば生存し、肺のような体内の他の部分へと広がる。
「乳癌で患者を殺すのは、最初の腫瘍ではない。転移である」、Semenzaは言う。
さらにSemenzaのグループは先行研究で、HIF-1により間葉系幹細胞(MSC)が近くの乳癌細胞に対してシグナルをリリースすることを発見した。
その結果、乳癌細胞は転移する可能性が高まった。
研究者は、このコミュニケーションが(癌細胞と間葉系幹細胞という)両方の道を走る可能性があり、そしてまた、幹細胞の存在が、癌による宿主の白血球のリクルートを助けている可能性も推測した。
乳癌は転移するために、間葉系幹細胞と白血球を含む、いくつかのタイプの宿主細胞のサポートを必要とするとSemenzaは言及する。
Semenzaのチームは、乳癌細胞、間葉系幹細胞と、白血球の間を飛び交っている網の目のようなシグナルをマップするために、さまざまなタンパク質の機能を妨害する化学物質をシャーレの癌細胞に使った。
ポジティブなフィードバックループの一つが、間葉系幹細胞を乳癌細胞へと近づけた。
幹細胞と癌細胞の間の別々のシグナルループは、白血球に引き寄せる「ビーコン(標識)」を癌細胞にリリースさせた。
ウェブのすべてのシグナルの濃度は、HIF-1の存在によって増大された - そして、最終的には低酸素状況によって。
チームはその次に、遺伝的なエンジニアリングを使って乳癌細胞による細胞リクルート・シグナルのレベルを低下させ、雌のマウスへとそれらの細胞を移植した。
変更のない乳癌細胞と比較して、リクルートの能力が減少した細胞は、同様の大きさの腫瘍へと成長した、が、拡散する可能性が非常に低下した。
本研究で使われる乳癌細胞の全ては、いわゆるトリプル・ネガティブ(エストロゲン、プロゲステロンとヒトの上皮成長因子受容体2のために受容体を欠いている)であった。
トリプル・ネガティブはそれらの受容体を目標にする治療法へと反応せず、さらに、それらがより多くのHIF-1を含むので他の乳癌より致命的な傾向があるとSemenzaは言う。
「本研究は、HIF-1阻害薬が特にトリプル・ネガティブ乳癌にとって有効であるというエビデンスへと加わる」、彼は言う。
この種類のいくつかの潜在的な薬は、今、開発の早期の段階である、彼は付け加えた。
学術誌参照:
1.トリプル・ネガティブ乳癌細胞と、間葉系幹細胞の間の低酸素誘導因子依存的なシグナル伝達は、マクロファージ・リクルートを促進する。
Proceedings of the National Academy of Sciences、2014;
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140522175637.htm
<コメント>
トリプル・ネガティブ乳癌細胞(BCC; breast cancer cell)と間葉系幹細胞(MSC; mesenchymal stem cell)の間の、2つの独立した(independent)、しかし転写因子HIF(hypoxia-inducible factor)に依存的な(dependent)ケモカインのフィードフォワード・ループが、BCCによるCSF-1(macrophage colony-stimulating factor 1)の転写を誘発し、それが腫瘍関連マクロファージ(Mφ)や骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC; myeloid-derived suppressor cell)のようなストロマ細胞をリクルートして、BCCの浸潤や転移を刺激するという研究です。
トリプル・ネガティブBCCではもともとHIFの発現が高く、そして低酸素もHIFを誘導して、フィードバック・ループと相乗作用します。
Abstractによれば、2つのループとは次のようなものです。
[1st]
(BCC) CXCL16 → (MSC) CXCR6
(MSC) CXCL10 → (BCC) CXCR3
→MSCリクルート
[2nd]
(MSC) CCL5 → (BCC) CCR5
(BCC) CSF1 → (MSC) CSF1受容体
→腫瘍関連Mφ・MDSCリクルート → BCC浸潤/転移