2014年5月8日

高脂肪食へのシロクマの順応に対する新しい洞察から、ヒトは利益を得るかもしれない



シロクマとハイイログマのゲノムの比較で、シロクマが以前より信じられて非常に若い種であることが分かった。シロクマがハイイログマと分岐したのは50万年前より最近である。

分析では、高緯度の北極での生活へのシロクマの極度な適応で関与するかもしれないいくつかの遺伝子も発見した。

彼らは海氷の上で、主に脂肪の豊富な海洋哺乳類を食べて生きる。

研究によって指摘された遺伝子は、脂肪酸代謝と心臓血管機能に関連があった。

脂肪が豊富な食事は、ヒトでは動脈と心臓血管疾患における脂肪のプラークで悩ませるが、この研究結果はクマが高脂肪食に対処して回避する能力を説明するかもしれない。



研究は、デンマーク、中国BGI、カリフォルニア大バークレー校の共同研究だった。

「シロクマにとって、深い肥満は良性の状態である」、カリフォルニア大バークレー校の教授であるニールセンは言う。

「比較ゲノミクスの有望性は、我々もさらされる状況を他の生体がどのように取り扱うかについて学ぶということである。」

「例えばシロクマは、多くの人々が悩んでいる高脂肪食に、遺伝的に適応している。それは我々にヒトの生理学を調整するためのツールを与えるだろう。」



北の緯度が暖まるにつれて、シロクマの遠い同類のハイイログマ（Ursus arctos）は、より北を移動して、時にシロクマ（Ursus maritimus）と雑種（pizzly; ピズリー）を生じる。

この雑種を生じる能力は、非常に緊密な関係の結果であり、それはチンパンジーとヒトの間の10分の1の進化距離である、とニールセンは言った。

「分岐時間が短いことは、本当に驚くべきである。シロクマが北極環境に対して持つすべての独特の適応は、非常に短い期間に進展しなければならなかった」、彼は言った。

これらの適応は、ただ茶色からの白い毛皮と、よりなめらかな体の発達まで変化だけでなく、大きい生理的および代謝性変化も含む。



ゲノム比較では、数十万年の自然淘汰が、血液と脂肪酸の代謝において、脂肪輸送に関連した遺伝子の主要な変化を引き起こしたことが分かる。

淘汰で最も強く選択された遺伝子の1つは、「悪い」コレステロールとして広く知られるAPOB（哺乳類におけるそれはLDL中のメインのタンパク質をコードする）である。

この遺伝子の変化または突然変異は、ブドウ糖とトリグリセリドの高い血中濃度（特にコレステロール）を扱うシロクマの食事と必要において、脂肪のきわめて重大な性質を反映する。

脂肪は、シロクマの重さの最高半分を占める。

「シロクマの人生は、脂肪を中心に展開する」、ローレンツェンは言った。

「授乳動物の子は最高30パーセントの脂肪であることができるミルクに依存する。そして、成体は主に海洋哺乳類の脂肪を食べる。

シロクマはその皮膚の下で大きな脂肪沈着物を持つが、彼らは極地の砂漠に住んでいて、ほぼ１年中淡水にアクセスしないので、脂肪の分解の副産物である代謝水に依存している。」

彼女は、我々がシロクマが100,000年前にはすでに海洋食事で生活したということを知っているので、ほんの数十万年に、高い食事性の脂肪を扱う新しい代謝の進化が非常に急速に起こらなければならなかったことを強調した。

何がシロクマの進化を引き起こしたかは不明であるが、ハイイログマからの分裂（343,000-479,000年前までさかのぼった）は、海洋同位元素の時期11として知られる特に暖かい50,000年の間氷期の期間と同時である。

気候変動後の環境シフトは、ハイイログマをはるか北にその範囲を広げることを促進する可能性があった。

暖かい合間が終わって氷河の冷たい期間が始まったとき、ハイイログマの地帯は分離されて、急速に新しい状況に適応することを強いられた。

学術誌参照：
1.集団ゲノミクスは、シロクマで最近の種分化と急速な進化の適応を明らかにした。

Cell、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140508121359.htm



<コメント>
ハイイログマから数十万年前に分化したシロクマは、極地の乾燥に耐えるため、脂肪から代謝される水で生きられるように適応してきたという研究です。

極限の環境とはいえ、それほどの代謝レベルでの適応が、数十万年以内に起きてしまうものなんですね。

2014年5月8日

免疫細胞は、どのようにステロイドを使うか



ヨーロッパの生命情報科学研究所（EMBL-EBI; European Bioinformatics Institute）とウェルカムトラスト・サンガー研究所の研究者は、免疫細胞がステロイドを生産することによって、それ自身をオフにするということを発見した。

通常、あなたの体の免疫細胞がその職務を完了したことを感知すると、それはステロイドを生産する － しかし、どの細胞が実際にそれをするのか？

最新の研究において、科学者は寄生虫感染の間のTh2免疫細胞に注目して、これらの細胞が特定のポイントでプレグネノロンと呼ばれるステロイドを生産するということを知った。

「我々は、これらの免疫細胞がステロイドを生産することを知って本当に驚いた。」、EMBL-EBIとサンガーのタイヒマン・グループで、研究を設計したBidesh Mahataは言う。



「単一細胞の塩基配列決定の実験からデータにアクセスしたので、我々は非常に大きく、かつ包括的なデータセットで深い統計解析を実施することができる。」、サラは説明する。

「それはTh2細胞が産生されているポイントで、プレグネノロン産生に関与する遺伝子を我々に指し示した。我々はTh2細胞それ自体が、免疫抑制に関与すると推論することができた。」



「我々は実験的に発見を確認した。そしてプレグネノロンがTh細胞増殖と、B細胞免疫グロブリンのクラス・スイッチを阻害することを示した。」、Bideshは付け加える。

「Th2細胞はバランスが取れた状態に免疫系を戻すため、より大きいメカニズムの一部としてステロイド産生細胞に分化するという概念を今回の研究は指し示していると思う。」

学術誌参照：
1.単一の細胞のRNA塩基配列決定は、免疫ホメオスタシスに寄与するために新規にステロイドを合成しているヘルパーT細胞を明らかにする。

Cell Reports;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140508133037.htm

<コメント>
プレグネノロン(pregnenolone)を新規に合成するTh2細胞がCell Reportsに掲載されました。

線虫に感染させたC57BL/6マウスのGATA3+Th2の一部に、コレステロールからプレグネノロンに変換するCyp11a1が高発現していたと論文にはあります。
Foxp3は発現していません。

2014年5月8日

メラノーマの正確な概略は、新しい診断用ツールと治療法に通じる可能性がある



オレゴン州立大学（OSU）の研究者は、正常および健康な皮膚細胞が癌メラノーマ細胞に変わるのを引き起こすことができる、特異的な生化学的方法を特定した。

それはメラノーマの脆弱性を予測するのを助け、将来の治療法に通じる可能性もある。


「我々は、通常は癌を予防するメカニズムのいくつかが入れ換えられており、実際には癌を促進するのを助けることを発見した。メラノーマにおいて、免疫系は逆方向に放り込まれている」、OSU薬学部準教授のアーラップ・インドラは言った。

「問題に対処するために引きつけられるはずだった免疫細胞は、代わりに拒絶される。」



このプロセスまで手がかりとなるタンパク質は、レチノイドXレセプタ（RXR）である。

十分な量が存在するとき、RXRタンパク質は、皮膚での正しい免疫応答を補助する。

最初に、まず日光の紫外線放射に対してメラノサイトが応答して、保護的な色素またはメラニンを生じる。

しかし、この保護があってさえ、メラノサイトとケラチノサイトという他の皮膚細胞は、どちらも遺伝子のダメージを負う。

ダメージは修復されるか、または彼らが悪性になる前に、免疫応答が ― 色素細胞のRXRの十分なレベルが存在する場合には ― 不完全な皮膚細胞を殺す。

そして、メラノサイトのRXRの発現レベルがあまりに低いとき、この保護的なプロセスは壊れる。

コントロール突然変異する細胞を助けることができるケモカインは抑制される、そして、癌のための状況が促進される。

DNA突然変異メラノサイトは繁栄し始め、他の皮膚細胞は死亡する。そして、突然変異して、成長しているメラノサイトのために、空間は自由になる。

最終的にそれはメラノーマとして知られる悪性の腫瘍となり、皮膚から体の全体に広がる。

「十分なRXRがないと、癌に対して保護するのを助けるために存在するはずのメラノサイトは、問題になる」、インドラは言った。

学術誌参照：
1.メラノサイトのレチノイドXレセプタ（α/β）は、先天免疫応答を調整して、紫外線照射の後、差別的に細胞生き残りを調整する。

PLoS遺伝学、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140508172213.htm

<コメント>
メラノサイトでRXRの発現が低下していると、ケモカインによる免疫細胞のリクルートが低下する上に、アポトーシスが抑制されて、メラノーマにつながる可能性があるというものです。

2014年5月8日

化学療法のタイミングは成功に対する手がかりである、研究は示す



MITコッホ統合癌研究所の研究者は、まず防衛力を最初に武装解除してから、その次にDNAを損傷させることで腫瘍細胞を破壊するという、斬新な癌治療を考案した。

マウスの研究において研究チームは、このワンツーパンチが肺と乳癌の腫瘍を劇的に縮小することを示した。それは2つの薬を運んで、異なる時間にそれらをリリースするナノ粒子に依存する。

サイエンスDavid H. Koch Professorのマイケル・ヤッフェと、エンジニアリングDavid H. Koch Professorのポーラ・ハモンドによって導かれるMITチームは、Science Signaling5月8日オンライン版でその発見を記述する。



医師は、多角的な攻撃は単一の薬より成功するだろうと望んで、二つ以上の異なる化学療法薬を日常的に癌患者に与えている。

しかし、ヤッフェの研究室の2012年の論文は、薬剤投与のタイミングが結果に劇的に影響することを示す最初のものであった。

その研究では、エルロチニブを投与することによって癌細胞を弱め、コントロールできない腫瘍成長を促進する経路の1つをシャットダウンした。

この前処理された腫瘍細胞は、同時に2つの薬を与えられた細胞より、ドキソルビシンと呼ばれるDNAを損傷させる治療に、非常に影響されやすかった。

「それは、回路を配線し直すようである」、コッホ研究所のメンバーでもあるヤッフェは言う。

「第1の薬を与えると、第2の薬がずっと有効な方法で作用するように、配線の接続は入れ換えられる。」

エルロチニブは上皮増殖因子（EGF）受容体と呼ばれるタンパク質を目標にする。エルロチニブは膵臓癌と肺癌を治療するための食品医薬品局の承認を得た。

ドキソルビシンは、白血病、リンパ腫、膀胱、胸部、肺、卵巣腫瘍を含む多くの癌を治療するために使われる。

これらの薬をずらして使うことは、特にトリプル・ネガティブとして知られる乳癌細胞に対して強力であると判明した。トリプル・ネガティブは、活発なエストロゲン、プロゲステロンまたはHER2受容体を持たない。

トリプル・ネガティブ腫瘍（それは乳癌ケースの約16パーセントを占める）は、他の型より非常に悪性で、より若い女性を襲う傾向がある。

刺激的な発見であった、とヤッフェは言う。

「問題は」、彼は加える。「それをどのように、癌患者に実際に与えることができる何かに変換するかだ。」



この問題にアプローチするためにヤッフェは、2つの薬を運ぶことができる、いくつかのタイプのナノ粒子を以前設計した化学エンジニアのハモンドと協力した。

このプロジェクトのために、ハモンドと彼女の大学院生スティーブン・モートンは、数十の候補微粒子を考案した。

最も有効だったのは、リポソーム ― 脂肪の外殻によって囲まれる球状液滴 ― と呼ばれる微粒子の一種であった。

MITチームは、エルロチニブを微粒子の外層に、そしてドキソルビシンを中心に入れるようにリポソームを設計した。

微粒子はPEGと呼ばれるポリマーで覆われている。PEGは、体で壊されるか肝臓と腎臓によって外へ濾過されることから保護する。

もう一つの荷札である葉酸は、腫瘍細胞に微粒子を向けるのを助ける。腫瘍は葉酸受容体の発現の量が高い。

一旦微粒子が腫瘍に達して、細胞によって取り込まれると、微粒子は壊れ始める。

外殻のエルロチニブは最初に放出されるが、ドキソルビシン放出は遅れて、細胞に浸透するまで、より多くの時間をとる。それは細胞の防衛力を弱めるエルロチニブに時間を与える。

「いつエルロチニブが効果がピークに達するかと、いつドキソルビシンが効果のピークに達するかの間には、時間のずれが4時間から24時間の間のどこかにある。」、ヤッフェは言う。



研究者は、2種類のヒトの腫瘍を挿入されたマウスで、微粒子をテストした：
トリプル・ネガティブ乳房腫瘍と非小細胞性肺腫瘍。

そして両方のタイプとも、著しく縮小した。

さらにまた、2つの薬をリポソーム・ナノ粒子で包むことは、従来の薬が時間をずらして与えられたときよりも、ずっとそれらを効果的にした。



彼らは一般的に使われるDNA損傷薬のシスプラチンを含むいくつかの組合せを考案した。そして前立腺、頭頸部、卵巣癌を治療するために、他の組合せを研究している。

ハモンドの研究室は同時に、より正確な薬の積み込みと、ずらされた放出の微調整のために、より複雑なナノ粒子を研究している。

「放出の相対的な率と積み込みの相対的な量を制御することができるナノ粒子供給プラットフォームを使って、我々は、できるだけ効果的になり得る洗練された方法で、これらのシステムを一緒に配置することができる。」、ハモンドは言う。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140508172229.htm

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131023112634.htm



<コメント>
腫瘍を2つの抗癌剤で時間差で攻撃できる上に葉酸という荷札つきの、MITコッホ研究所のナノ粒子についての記事です。
上の画像は、緑がドキソルビシン、赤がエルロチニブ、黄色がポリエチレングリコール鎖です。

2014年5月9日

腸の酵素は、微生物バランスを維持する：
研究がその方法を示す



マサチューセッツ総合病院（MGH）の研究チームは、腸アルカリホスファターゼ（IAP）が、腸内でアデノシン三リン酸（ATP）の成長阻害作用を妨害することによって、有益な細菌の成長を促進することを発見した。




有益な種の数の低下（抗生物質、劣った栄養、または他の健康状況によって引き起こされる）は、有害な細菌の集団が上昇するのを許す。

それは、病原性の種、例えばC. difficileによる慢性下痢症、炎症性腸疾患、メタボリックシンドロームなど、深刻な医学的問題の原因となる。



MGH外科部のリチャード・ホーディンたちによる以前の研究は、IAPが、病原菌の胃腸管の通過を防ぐことを発見した。

マウスにおける2010年の研究では、腸の酵素が、有益な細菌（抗菌薬療法によって低下するレベルを復元することを含む）のレベルを維持することにおいて、重要な役割を果たすことを明らかにした。

http://www.sciencedaily.com/releases/2010/10/101018121442.htm

しかしながら、IAPが細菌増殖を直接的には促進しないことも研究は示した。



一連の実験で、腸のIAPを欠いているマウスは、いくつかの重要な菌種の集団が著しく減少することを最初に確認した。

テストでは、ただATPだけが、細菌増殖を著しく低下させた;

そして、ATPの抑制効果は、IAPの適用によって逆転した。



生きているマウスの実験では、IAPノックアウトマウスが腸内で10倍のATPレベルを持つことが分かった。

IAPレベルが低下する空腹時のマウスでも、腸のATPが上昇した。

IAP活性が阻害されたマウスの腸にATPを加えると、動物の消化器系で有益なE.coli細菌のレベルが低下した。



「我々は、IAPがヒトでも有益な腸内細菌の成長を促進するかどうかについて発見する必要がある」、ハーバード医科大学の外科教授であるホーディンは言う。

「もしそれができれば、IAPに基づく治療は、腸微生物バランスの破損によって引き起こされる深刻な健康問題で苦しむ何百万もの患者を治療するための、単純かつ安全なアプローチを提供することができる。」

学術誌参照：
1.腸アルカリホスファターゼは、管腔のヌクレオチド三リン酸塩の濃度を低下させることによって、腸細菌増殖を促進する。

AJP：
胃腸および肝臓生理学、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140509130046.htm

<コメント>
腸内細菌は、その宿主の腸内酵素や腸の状態に適応するように共進化してきたということでしょうか。

いずれにしても、少食でも過食でも、腸内細菌に何かしらの影響があるのは確かなようです。

IAP─┤ATP─┤腸内細菌

2014年5月8日

自閉症の小児におけるミトコンドリア機能の障害が確認される



自閉症の小児は、体を感染から保護する免疫細胞で障害を経験した。

顆粒球と呼ばれる細胞の感染と戦う能力が、3分の1に低下している。

この血流を循環する細胞は、そのエネルギーを生じる小器官（ミトコンドリア）での機能不全のため、病原体と戦うために重要な酸化反応を生じる能力が低い。



「顆粒球は、活性酸化剤を産生することによって、細菌とウイルスの様な侵略者と戦う。我々の発見は、重篤な自閉症の小児において、その反応のレベルがより低く、より遅かったことを示す」、UCデイビス獣医学・分子Biosciences部のエリオノーラ・ナポリは言った。

「顆粒球は反応性の酸化剤を生じにくく、またそれらを生じるのにより長い時間がかかった。」

自閉症の小児の顆粒球のミトコンドリアは、典型的に発育した小児より、酸素の消費がはるかに少ないことも研究者は発見した。

ミトコンドリアは活性酸素の主な細胞内の供給源である。そして、それは非常に反応性で、細胞の構造とDNAを害する。

自閉症の小児の細胞は、より多くのフリーラジカルを生じ、そしてダメージを処理することがより難しかった。その結果、より酸化ストレスを経験した。

自閉症の小児の血球のフリーラジカル・レベルは、障害のない者より1.5倍、大きかった。



研究は、自閉症と環境（CHARGE）研究の児童リスクで登録される小児の血液サンプルを使って実施された。年齢2～5歳の重篤な自閉症のある10人の小児と、そして対照として10人の、年齢、人種と性がマッチした典型的に発達していた小児が含まれた。

より早期の研究において、研究チームは、もう一種の免疫細胞（リンパ球）で、ミトコンドリアの強さが減少したことを発見した。



全体として、発見は、脳ニューロンに燃料を供給する細胞の能力の欠乏が、自閉症を伴う認知の障害のいくらかにつながることがありえることを示唆する。

フリーラジカルの高レベルも、自閉症重症度に貢献することがありえる。

「顆粒球の間で発見された反応は、重篤な自閉症の小児から得られたリンパ球についての以前の研究結果を反映する。

そして、エネルギー代謝と酸化ダメージに対する反応の間にクロストークを強調する」。

UCデイビス獣医学の分子Biosciences部の教授で、研究のシニア著者のセシリアGiuliviは言った。

「それは、免疫応答がNRF2という名の核因子によって調整されるようであることも示唆する。」

NRF2は環境要因への抗酸化の反応を制御して、自閉症で遺伝子-環境相互作用の手掛かりを握るかもしれないとGiuliviは言った。

学術誌参照：
1.生体エネルギーにおける障害と、自閉症の小児の顆粒球の免疫応答の障害。

PEDIATRICS、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140508172310.htm

http://pediatrics.aappublications.org/content/133/5/e1405

<コメント>
自閉症とミトコンドリアの機能不全との関連についてです。
関連記事にもGiulivi氏のものがあります。


http://www.sciencedaily.com/releases/2010/11/101130161521.htm
>Children With Autism Have Mitochondrial Dysfunction, Study Finds

>The researchers obtained blood samples from each child and analyzed the metabolic pathways of mitochondria in immune cells called lymphocytes.

>Muscle cells can generate much of their energy through anaerobic glycolysis, which does not involve mitochondria. By contrast, lymphocytes, and to a greater extent brain neurons, rely more heavily on the aerobic respiration conducted by mitochondria.

>The researchers found that mitochondria from children with autism consumed far less oxygen than mitochondria from the group of control children, a sign of lowered mitochondrial activity.

>For example, the oxygen consumption of one critical mitochondrial enzyme complex, NADH oxidase, in autistic children was only a third of that found in control children.

"A 66 percent decrease is significant," Giulivi said.


ミトコンドリアとの関係が疑われている疾患というと、ほかにはアルツハイマー、統合失調症、線維筋痛症、慢性疲労症候群などがあります。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/1a7b47e6f75cab269cc5b603d54f88d7

>神経細胞がAβの低い量にさらされると、それはミトコンドリアとERの間の接触の増加につながる。そして、より多くのカルシウムを、ERからミトコンドリアへ移されるようにする。

>カルシウムの過剰蓄積はミトコンドリアに有毒であり、神経細胞にエネルギーを供給するその能力に影響を及ぼす。