1959年（昭和34年）4月10日、皇太子明仁親王と結婚、明治以降初めての民間出身の皇太子妃となる。同日の成婚パレードには、沿道に53万人もの市民が集まり、皇太子および同妃を熱烈に祝福した。
晴れがましいご成婚のパレード・民間での祝福ムードとは対照的に、成婚後もなお民間出身であることや選に漏れた他の候補者に北白川肇子など元皇族の令嬢がいたことなどの理由から、一部の皇族・女官に受け入れられず、元皇族・元華族の婦人らからも一挙手一投足に至るまで非難され続けたが、一切の反論をしなかった。一方、もと内親王であり、美智子妃の義理の姉にあたる、東久邇成子より自宅のホームパーティーに招かれるなど、好意的な旧皇族も存在した。またパレードの際にも暴漢が馬車を襲撃して取り押さえられる事件が起こるなどもあって苦難の日々が続いたが、皇太子および同妃は努めて献身的に公務をこなした。
