西部史に名高い拳銃使いワイルド・ビル・ヒコックの後半生を描いたデミル監督の力作。
冒頭、1865年、リンカーン大統領が登場し、妻とフォード劇場へ。そこで暴漢に撃たれます。
私欲にはしる輩は、南北戦争後、売れなくなった銃器をインディアンに密売しました。その売りさばきを指揮するジョン・ラティマー。
西部へ向かう開拓民たちの警護をしていたワイルド・ビル(ゲイリー・クーパー)は親友のバッファロー・ビル・コディーとその新妻ルイザと同船、セントルイスに到着。そこで駅馬車の馭者をしていた男勝りのカラミティ・ジェーン(ジーン・アーサー)と出会います。
フォート・パイニーがインディアンに包囲され危険が迫っていることを聞いたワイルド・ビルは、そのことをカスター将軍に報告。将軍は弾薬輸送隊を編成し、道案内役をバッファロー・ビルに命じ、かつシャイアン族の酋長イエロー・ハンドを懐柔させる役を依頼します。途中でシャイアン族の虜とされていた彼女を救けようとしますが、彼自身も捕らえられ、イエロー・ハンドに「輸送隊の通路を教えろ」と脅されます。白状しない彼は、火あぶりの拷問にかけられます。
ジェーンの詭計でなんとか脱出。追撃してくるシャイアン族との激しい撃ち合い。ほぼ全滅の窮地に追い詰められたところを、駆けつけたカスター将軍の救援部隊に救われますが・・・。
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