Genetic risk for type 1 diabetes driven by faulty cell recycling
June 19, 2014
https://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140619124909.htm
ミシガン大学の糖尿病研究者は、β細胞のインスリンを作る能力を破綻させて1型糖尿病の発症につながると考えられる遺伝子を明らかにした
それによると、β細胞の機能喪失はClec16aという遺伝子の機能不全によって促進drivenされる可能性があるという
Clec16aは古くなったミトコンドリアの除去に関与する遺伝子であり、新しいミトコンドリアのために場所をあける役割がある
正常なミトコンドリアはβ細胞がインスリンを作り血糖レベルを制御するために重要である
『糖尿病に関与する遺伝子』の多くはどのようにして作用するのかはほとんど知られていないが、
Cell誌で発表された今回の研究は
1型糖尿病の遺伝的なリスク要因に光を当てるものであり、β細胞の強さを維持するための新たなアプローチにつながるだろう
「糖尿病の治療diabetes careにおいて、β細胞を維持することは最優先事項the top priorityである」
ミシガン大学のBrehm Diabetes Research Centerの研究者である筆頭著者lead authorのScott Soleimanpour, M.D.は言う
「この新たな経路の発見により、
我々は1型と2型両方の糖尿病を治療して予防するためにβ細胞の正常なミトコンドリアを維持するという新しい治療法に注目できるようになるだろう」
ミシガン大学医療システムHealth Systemで患者を治療している内分泌学者のSoleimanpourは、1型糖尿病患者として30年間生きてきた
彼は生涯ずっと糖尿病の研究をしてきたmade a career of studying diabetes
ペンシルベニア大学ペレルマン医学部では特別研究員fellowshipを努め、そこで彼のラボはClec16aを理解するための研究を始めた
糖尿病とは血液中のグルコース/ブドウ糖の濃度が異常に高くなると診断される病名であり、そして1型糖尿病は防ぐことができないタイプの糖尿病である
通常は子供または若い成人を冒す疾患で、加齢や肥満が原因とされる2型糖尿病に比べると少ない
一般に1型糖尿病では免疫系が膵臓のβ細胞を破壊すると考えられている
β細胞はインスリンを作る細胞であり、インスリンがなければ体は食べたものをエネルギーに変えることができないとされる
しかし、そのようなモデルは、今回発表されたようなClec16aの突然変異の研究によって変わってしまうかもしれない
「なぜ1型糖尿病が起きるのか？
科学者たちはそれを理解する際に、β細胞そのものの重要性を評価し始めている」
ミシガン大学で内科学の助教授でもあるSoleimanpourは言う
「免疫系の機能不全に対する『無罪の傍観者innocent bystanders』というよりもむしろ、β細胞は1型糖尿病の発症の中心的な役割を演じることを我々の研究は示している」
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.05.016
The Diabetes Susceptibility Gene Clec16a Regulates Mitophagy.
糖尿病感受性遺伝子のClec16aはマイトファジーを調節する
Highlights
・1型糖尿病の感受性遺伝子susceptibility geneとされるClec16aは、E3ユビキチンリガーゼのNrdp1と相互作用する
・Clec16aはNrdp1を調節し、さらにNrdp1の標的であるパーキン/Parkinと、そのエフェクター・ポリンeffectors porinのMfn1とMfn2（Mitofusin/マイトフュージン）も調節する
・Clec16aはNrdp1を介してマイトファジー後期のオートファゴソーム輸送を調節する
・Clec16aはマイトファジーの制御を通じて膵臓β細胞の機能を調節する
Summary
Clec16aは1型糖尿病・多発性硬化症・副腎機能不全adrenal dysfunctionの疾患感受性遺伝子であることが明らかにされてきたが、その機能は不明のままである
今回我々はClec16aが膜結合エンドソームタンパク質/membrane-associated endosomal proteinであり、E3ユビキチンリガーゼのNrdp1と相互作用することを報告する
Clec16aの喪失は、E3ユビキチンリガーゼNrdp1の標的であるパーキンの増加につながる
パーキンはマイトファジーのマスター調節因子である
膵臓特異的にClec16aを欠損させたマウスの膵島はミトコンドリアの異常を示し、酸素消費が減少してATP濃度が低下した
そのどちらも正常なβ細胞の機能に必要である
事実、膵臓のClec16aはグルコースによって刺激される正常なインスリン分泌/glucose-stimulated insulin releaseにとって必要である
さらに、
Clec16a遺伝子における糖尿病誘発性diabetogenicの一塩基多型（SNP）を持つ患者の膵島ではClec16a発現が低下し、インスリン分泌が減少している
このようにthus、Clec16aはマイトファジーの制御によってβ細胞の機能を制御し、糖尿病を予防する
この経路は糖尿病を予防してコントロールするための標的となりうるものであり、
それに加えてClec16a/パーキンと関連する他の疾患の病理発生pathogenesisにも拡張される可能性がある
関連サイト
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CLEC16A
Entrez Gene Summary for CLEC16A Gene
この遺伝子はC型レクチンドメインを含むファミリーのメンバーをコードする（C-Type Lectin Domain Family 16, Member A）
この遺伝子のイントロンのSNPは糖尿病・多発性硬化症・関節リウマチと関連付けられている
GeneCards Summary for CLEC16A Gene
CLEC16Aと関連する疾患には、IL-7受容体α欠損、グルコース代謝疾患などがある
UniProtKB/Swiss-Prot for CLEC16A Gene
RNF41/NRDP1-PARK2経路の上流を調節することにより、マイトファジーの調節因子として働く
マイトファジーは選択的なオートファジーであり、ミトコンドリアの質をコントロールするために必要である
RNF41/NRDP1-PARK2経路は、マイトファジー後期のオートファゴソームとリソソームの融合を調節する
CLEC16AはRNF41/NRDP1をプロテオソームによる分解から保護する可能性があり、E3ユビキチンリガーゼのRNF41/NRDP1は PARK2のプロテオソーム分解を調節する
CLEC16Aはマイトファジー/オートファジーを調節して正常なミトコンドリアを維持することによりβ細胞の機能において重要な役割を演じる
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/b6db327c85f490033e248ad4533d1786
腸内細菌による短鎖脂肪酸はβ細胞のカテリシジン関連抗菌ペプチド (CRAMP) の発現を促進し、膵臓の免疫細胞を炎症性から調節性へ変換する
June 19, 2014
https://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140619124909.htm
ミシガン大学の糖尿病研究者は、β細胞のインスリンを作る能力を破綻させて1型糖尿病の発症につながると考えられる遺伝子を明らかにした
それによると、β細胞の機能喪失はClec16aという遺伝子の機能不全によって促進drivenされる可能性があるという
Clec16aは古くなったミトコンドリアの除去に関与する遺伝子であり、新しいミトコンドリアのために場所をあける役割がある
正常なミトコンドリアはβ細胞がインスリンを作り血糖レベルを制御するために重要である
『糖尿病に関与する遺伝子』の多くはどのようにして作用するのかはほとんど知られていないが、
Cell誌で発表された今回の研究は
1型糖尿病の遺伝的なリスク要因に光を当てるものであり、β細胞の強さを維持するための新たなアプローチにつながるだろう
「糖尿病の治療diabetes careにおいて、β細胞を維持することは最優先事項the top priorityである」
ミシガン大学のBrehm Diabetes Research Centerの研究者である筆頭著者lead authorのScott Soleimanpour, M.D.は言う
「この新たな経路の発見により、
我々は1型と2型両方の糖尿病を治療して予防するためにβ細胞の正常なミトコンドリアを維持するという新しい治療法に注目できるようになるだろう」
ミシガン大学医療システムHealth Systemで患者を治療している内分泌学者のSoleimanpourは、1型糖尿病患者として30年間生きてきた
彼は生涯ずっと糖尿病の研究をしてきたmade a career of studying diabetes
ペンシルベニア大学ペレルマン医学部では特別研究員fellowshipを努め、そこで彼のラボはClec16aを理解するための研究を始めた
糖尿病とは血液中のグルコース/ブドウ糖の濃度が異常に高くなると診断される病名であり、そして1型糖尿病は防ぐことができないタイプの糖尿病である
通常は子供または若い成人を冒す疾患で、加齢や肥満が原因とされる2型糖尿病に比べると少ない
一般に1型糖尿病では免疫系が膵臓のβ細胞を破壊すると考えられている
β細胞はインスリンを作る細胞であり、インスリンがなければ体は食べたものをエネルギーに変えることができないとされる
しかし、そのようなモデルは、今回発表されたようなClec16aの突然変異の研究によって変わってしまうかもしれない
「なぜ1型糖尿病が起きるのか？
科学者たちはそれを理解する際に、β細胞そのものの重要性を評価し始めている」
ミシガン大学で内科学の助教授でもあるSoleimanpourは言う
「免疫系の機能不全に対する『無罪の傍観者innocent bystanders』というよりもむしろ、β細胞は1型糖尿病の発症の中心的な役割を演じることを我々の研究は示している」
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.05.016
The Diabetes Susceptibility Gene Clec16a Regulates Mitophagy.
糖尿病感受性遺伝子のClec16aはマイトファジーを調節する
Highlights
・1型糖尿病の感受性遺伝子susceptibility geneとされるClec16aは、E3ユビキチンリガーゼのNrdp1と相互作用する
・Clec16aはNrdp1を調節し、さらにNrdp1の標的であるパーキン/Parkinと、そのエフェクター・ポリンeffectors porinのMfn1とMfn2（Mitofusin/マイトフュージン）も調節する
・Clec16aはNrdp1を介してマイトファジー後期のオートファゴソーム輸送を調節する
・Clec16aはマイトファジーの制御を通じて膵臓β細胞の機能を調節する
Summary
Clec16aは1型糖尿病・多発性硬化症・副腎機能不全adrenal dysfunctionの疾患感受性遺伝子であることが明らかにされてきたが、その機能は不明のままである
今回我々はClec16aが膜結合エンドソームタンパク質/membrane-associated endosomal proteinであり、E3ユビキチンリガーゼのNrdp1と相互作用することを報告する
Clec16aの喪失は、E3ユビキチンリガーゼNrdp1の標的であるパーキンの増加につながる
パーキンはマイトファジーのマスター調節因子である
膵臓特異的にClec16aを欠損させたマウスの膵島はミトコンドリアの異常を示し、酸素消費が減少してATP濃度が低下した
そのどちらも正常なβ細胞の機能に必要である
事実、膵臓のClec16aはグルコースによって刺激される正常なインスリン分泌/glucose-stimulated insulin releaseにとって必要である
さらに、
Clec16a遺伝子における糖尿病誘発性diabetogenicの一塩基多型（SNP）を持つ患者の膵島ではClec16a発現が低下し、インスリン分泌が減少している
このようにthus、Clec16aはマイトファジーの制御によってβ細胞の機能を制御し、糖尿病を予防する
この経路は糖尿病を予防してコントロールするための標的となりうるものであり、
それに加えてClec16a/パーキンと関連する他の疾患の病理発生pathogenesisにも拡張される可能性がある
関連サイト
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CLEC16A
Entrez Gene Summary for CLEC16A Gene
この遺伝子はC型レクチンドメインを含むファミリーのメンバーをコードする（C-Type Lectin Domain Family 16, Member A）
この遺伝子のイントロンのSNPは糖尿病・多発性硬化症・関節リウマチと関連付けられている
GeneCards Summary for CLEC16A Gene
CLEC16Aと関連する疾患には、IL-7受容体α欠損、グルコース代謝疾患などがある
UniProtKB/Swiss-Prot for CLEC16A Gene
RNF41/NRDP1-PARK2経路の上流を調節することにより、マイトファジーの調節因子として働く
マイトファジーは選択的なオートファジーであり、ミトコンドリアの質をコントロールするために必要である
RNF41/NRDP1-PARK2経路は、マイトファジー後期のオートファゴソームとリソソームの融合を調節する
CLEC16AはRNF41/NRDP1をプロテオソームによる分解から保護する可能性があり、E3ユビキチンリガーゼのRNF41/NRDP1は PARK2のプロテオソーム分解を調節する
CLEC16Aはマイトファジー/オートファジーを調節して正常なミトコンドリアを維持することによりβ細胞の機能において重要な役割を演じる
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/b6db327c85f490033e248ad4533d1786
腸内細菌による短鎖脂肪酸はβ細胞のカテリシジン関連抗菌ペプチド (CRAMP) の発現を促進し、膵臓の免疫細胞を炎症性から調節性へ変換する
