癌と戦う重要なタンパク質は、どのように食い止められるか
聖ジュード小児研究病院の科学者は、p53遺伝子がその調節蛋白質（BCL-xL）に、細胞内でどのように付着するかという構造の詳細をマップした。
蛋白p53は、遺伝子のダメージ（例えば癌細胞の爆発的な成長を引き起こす突然変異）に対する、細胞の保護的な機械の重要な活性化因子である。
これらの2つの分子パズル・ピースがどのようにうまくはまるかについての詳細な理解は、科学者が癌細胞においてp53遺伝子を放出させて細胞の自殺（アポトーシス）を引き起こす薬を設計するのを助けるだろう。
発見は、学術誌のNature Structural & Molecular Biologyの今号に掲載される。
研究は、コレスポンディング共著者で聖ジュード構造生物学部のメンバーのリチャードKriwacki博士と、ダグラス・グリーン博士（聖ジュード免疫学学部長）によって導かれた。
細胞を遺伝子のダメージから守る際、p53遺伝子機械は、細胞の核と細胞質ゾルで機能する。
この機械が細胞に非回復性損傷を検出すると、p53遺伝子はアポトーシスを引き起こすために放たれる。
すべての癌の約半分において、この機械はp53遺伝子の突然変異によって実行できなくなる。そしてそれにより癌細胞は、遺伝子の異常にもかかわらず増殖することが可能になる。
タンパク質BCL-xLは、p53遺伝子機械の中心的な阻害因子である。
BCL-xLは、アポトーシスを引き起こすp53遺伝子と他の分子（BH3タンパク質）の両方に結合する。
「BCL-xLがどのようにこの二重の抑制的な機能を実行するか、その分子の詳細はこれまで理解されなかった」、Kriwackiは言った。
「それらの詳細を見ることで、我々はBCL-xlがBH3-領域含有タンパク質との相互作用（同様にp53遺伝子も）を通してどのようにアポトーシスを抑制もしくは阻害することができるかについて、正確に判定することができた。」
研究では、BCL-xLに結合するp53遺伝子の三次元構造をマップするため、NMR分光法と呼ばれる構造分析技術を使った。
彼らの実験は、p53遺伝子タンパク質の領域の一つ（DNA結合領域）がその機械で二つの役をつとめる方法も詳細に明らかにした。
その領域は、p53遺伝子が細胞の核でDNAに結合することを可能にする。そして、細胞が遺伝子のダメージを修復するのを助ける。
その同じ領域は、細胞質ゾルのBCL-xLに対する結合ポイントとしても作用する。
「我々が報告する構造の詳細は、斬新である」、Kriwackiは言った。
「それらは、アポトーシスを阻害する際にBCL-xLのその二重の役割を分析するための重要な洞察を提供する。
それらの役割は、一方ではBH3を含んでいるタンパク質を阻害し、もう一方ではp53遺伝子を阻害する。
また、本研究を通して我々は、p53遺伝子が細胞質ゾルでどのように機能するかについて、機械論の理解も固めた。そしてそれは、核でのアポトーシス促進の役割を補足する。」
この発見は科学者が癌と戦う薬を設計するのを助けるだろう、とKriwackiは言った。
多くの癌において、p53遺伝子は、BCL-xLの結合によって、アポトーシスを引き起こすことから邪魔されている。
BCL-xLに結合して、アポトーシスを引き起こすBH3タンパク質を自由にする薬が、現在テストされている。
しかしながら、とKriwackiは言った。
「p53遺伝子がBCL-xLに結合するという知識に基づいて新薬が開発される可能性がある。
それはまた、BCL-xLがp53遺伝子に結合することを妨害する。」
「我々の仮説は、多くの癌は正常なp53遺伝子を持っているが、それはBCL-xLと結合して妨害されている、というものだ。」
「もし解放されれば、それはアポトーシスを引き起こすことにおいて役割を果たすことができる。
BCL-xLの抗アポトーシスの機能を両方とも妨害することができる薬は、癌細胞でのアポトーシスを、潜在的に、より著しく誘発することができる。」
Kriwackiは、この論文がp53遺伝子の核での役割に加えて、細胞の細胞質ゾルで演じる役割の重要性を強調するので重要だとも言う。
彼らはこれから、その分子機械をさらに詳細にマップしようとしている。
学術誌参照：
1.DNA結合領域は、p53遺伝子の核および細胞質ゾル機能を媒介する。
Nature Structural & Molecular Biology、2014;
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140320173158.htm
http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/full/nsmb.2829.html
<コメント>
p53は核ではDNAと、細胞質ではBCL-xLと結合して、BCL-xLはp53とBH3ドメイン含有タンパク質と結合するという記事です。
Abstractには、実験の環境ではBCL-xLによる抗アポトーシス活性の1/3がp53の隔離で、残りの2/3がBCL-2ファミリーの隔離によるものだった、と書かれています。
>Under our experimental conditions, one-third of the antiapoptotic activity of BCL-xL was mediated by p53 sequestration and the remaining two-thirds through sequestration of proapoptotic BCL-2 family members.
関連記事には、p53が変異により凝集して機能しなくなるというものがあります。
http://www.sciencedaily.com/releases/2011/03/110329095912.htm
