Researchers pinpoint potential enzyme for T-cell leukemia treatment
February 22, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/02/160222111053.htm
ボストン大学の研究者は、白血病のT細胞がTCA回路という特有の回路を使うことを初めて示した
クエン酸回路とも呼ばれるこの回路は白血病細胞の増殖と生存をサポートする
Leukemia誌に発表された今回の研究結果はHui Feng博士らによるものであり、
これはTCA回路に存在する酵素の一つに含まれるDLSTを標的にすることでこの種の腫瘍細胞を効果的に殺すことができる治療法の開発につながる可能性がある
※DLST: ジヒドロリポアミド S-スクシニルトランスフェラーゼ/Dihydrolipoamide S-Succinyltransferase (E2 Component Of 2-Oxo-Glutarate Complex)。TCA回路の酵素の一つであるα-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体（KGDHC）のE2コンポーネント
T細胞白血病の治療は改善されているにもかかわらず、子供では20%が、成人では50%が致命的である
加えて現在の治療プロトコルprotocol（治療の実行計画）は非常に毒性が強い
ボストン大学メディカルセンター/Boston University Medical Center（BUSM）の研究者は実験モデルを用いて遺伝子スクリーニングを実施し、腫瘍の発症を特に抑制する突然変異を明らかにしようとした
このスクリーニングからT細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）の発症に寄与する重要な要因としてTCA回路のDLSTが同定され、
ヒトのT細胞白血病を使ったさらなる分析からDLST酵素の活性の阻害により効果的にヒトT細胞白血病を殺すことができると実証された
「これまで研究者たちは、癌細胞が増殖をサポートするためにクエン酸回路を使わないという間違った推測をしてきた
我々の新たな発見は、これらの癌細胞が生存のためクエン酸回路に依存するという確かな証拠をもたらす」
責任著者corresponding authorのHui Feng, MD, PhDは言う
「さらに我々はT細胞性白血病の発症におけるDLSTの重要性を実証し、治療のために標的となりうる酵素を明らかにした」
彼らはDLST阻害による治療の有益性がT細胞性白血病以外の癌にも広がるかもしれないと考えている
http://dx.doi.org/10.1038/leu.2016.26
The TCA cycle transferase DLST is important for MYC-mediated leukemogenesis.
Abstract
MYCを介する腫瘍発生の根底にあるメカニズムは明らかになっていない
今回我々はMycによるT-ALLのゼブラフィッシュモデルを利用して疾患発症に寄与する新たな遺伝子を同定すべく研究を実施し、
トリカルボン酸回路/tricarboxylic acid (TCA) の酵素であるDlstのヘテロheterozygousな不活化が
ゼブラフィッシュでの腫瘍発症を著しく遅らせ、しかし魚の発達には検出できるような影響が見られないことを明らかにした
DLSTはα-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体/α-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC) のE2トランスフェラーゼであり、
KGDHCはTCA回路内でα-ケトグルタル酸をスクシニル-CoAに変換する
RNA干渉によりヒトT-ALL細胞系統でDLSTをノックダウンすると細胞の生存能力が低下し、アポトーシスを誘発した
polar metabolomics profilingによりヒトT-ALL細胞におけるDLSTノックダウンによりTCA回路が妨害されることを明らかにした
これはα-ケトグルタル酸の蓄積とスクシニル-CoAの現象によって実証された
TCA回路の下流の中間生成物intermediateであるコハク酸succinateをヒトT-ALL細胞に加えることは、DLST不活化によって起きる細胞の生存能力低下を回復するのに十分だった
合わせて考えると、我々の研究はMYCを介する白血病発生におけるDLSTの重要な役割を明らかにし、Tリンパ芽球がTCA回路に対して代謝的に依存することを実証する
これはしたがって標的治療への潜在的な重要性implicationsをもたらす
February 22, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/02/160222111053.htm
ボストン大学の研究者は、白血病のT細胞がTCA回路という特有の回路を使うことを初めて示した
クエン酸回路とも呼ばれるこの回路は白血病細胞の増殖と生存をサポートする
Leukemia誌に発表された今回の研究結果はHui Feng博士らによるものであり、
これはTCA回路に存在する酵素の一つに含まれるDLSTを標的にすることでこの種の腫瘍細胞を効果的に殺すことができる治療法の開発につながる可能性がある
※DLST: ジヒドロリポアミド S-スクシニルトランスフェラーゼ/Dihydrolipoamide S-Succinyltransferase (E2 Component Of 2-Oxo-Glutarate Complex)。TCA回路の酵素の一つであるα-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体（KGDHC）のE2コンポーネント
T細胞白血病の治療は改善されているにもかかわらず、子供では20%が、成人では50%が致命的である
加えて現在の治療プロトコルprotocol（治療の実行計画）は非常に毒性が強い
ボストン大学メディカルセンター/Boston University Medical Center（BUSM）の研究者は実験モデルを用いて遺伝子スクリーニングを実施し、腫瘍の発症を特に抑制する突然変異を明らかにしようとした
このスクリーニングからT細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）の発症に寄与する重要な要因としてTCA回路のDLSTが同定され、
ヒトのT細胞白血病を使ったさらなる分析からDLST酵素の活性の阻害により効果的にヒトT細胞白血病を殺すことができると実証された
「これまで研究者たちは、癌細胞が増殖をサポートするためにクエン酸回路を使わないという間違った推測をしてきた
我々の新たな発見は、これらの癌細胞が生存のためクエン酸回路に依存するという確かな証拠をもたらす」
責任著者corresponding authorのHui Feng, MD, PhDは言う
「さらに我々はT細胞性白血病の発症におけるDLSTの重要性を実証し、治療のために標的となりうる酵素を明らかにした」
彼らはDLST阻害による治療の有益性がT細胞性白血病以外の癌にも広がるかもしれないと考えている
http://dx.doi.org/10.1038/leu.2016.26
The TCA cycle transferase DLST is important for MYC-mediated leukemogenesis.
Abstract
MYCを介する腫瘍発生の根底にあるメカニズムは明らかになっていない
今回我々はMycによるT-ALLのゼブラフィッシュモデルを利用して疾患発症に寄与する新たな遺伝子を同定すべく研究を実施し、
トリカルボン酸回路/tricarboxylic acid (TCA) の酵素であるDlstのヘテロheterozygousな不活化が
ゼブラフィッシュでの腫瘍発症を著しく遅らせ、しかし魚の発達には検出できるような影響が見られないことを明らかにした
DLSTはα-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体/α-ketoglutarate dehydrogenase complex (KGDHC) のE2トランスフェラーゼであり、
KGDHCはTCA回路内でα-ケトグルタル酸をスクシニル-CoAに変換する
RNA干渉によりヒトT-ALL細胞系統でDLSTをノックダウンすると細胞の生存能力が低下し、アポトーシスを誘発した
polar metabolomics profilingによりヒトT-ALL細胞におけるDLSTノックダウンによりTCA回路が妨害されることを明らかにした
これはα-ケトグルタル酸の蓄積とスクシニル-CoAの現象によって実証された
TCA回路の下流の中間生成物intermediateであるコハク酸succinateをヒトT-ALL細胞に加えることは、DLST不活化によって起きる細胞の生存能力低下を回復するのに十分だった
合わせて考えると、我々の研究はMYCを介する白血病発生におけるDLSTの重要な役割を明らかにし、Tリンパ芽球がTCA回路に対して代謝的に依存することを実証する
これはしたがって標的治療への潜在的な重要性implicationsをもたらす