How a master regulator in ovarian cancer can go from helpful to harmful
The molecule Satb1 can drive immunosuppressive activity by driving the production of tumor-promoting cytokines
February 11, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/02/160211140436.htm
我々の免疫系に関して言うと、樹状細胞はT細胞にとっての一種の灯台lighthouseである
この特殊化した免疫細胞は癌細胞を粉々に分解して抗原antigenという小さな破片に変え、抗原を得た樹状細胞は白血球にシグナルを伝えられるようになる
シグナルを受けた白血球は、一致する癌細胞の抗原を認識して適切に応答する能力を得る
卵巣癌における樹状細胞の振る舞いは異なる
樹状細胞が活性化シグナルを受け取ると、その抗原を効果的にT細胞に提示する
しかしながら、もしそのような活性化シグナルを受け取らないと、樹状細胞は自動的に抗腫瘍免疫応答を抑制する
この振る舞いの格差は、なぜ卵巣癌進行に対する自発的な免疫圧力が最終的に失敗し、腫瘍の進行を加速する結果になるのかを説明する
ウィスター研究所の科学者は、ゲノムのマスター編成因子organizerがこれら卵巣癌関連樹状細胞/ovarian-associated dendritic cellのふるまいに影響する方法が、どのような役割を果たすのかを明らかにした
このことは以前知られていなかった 癌が免疫系を操作できる方法を明らかにする
研究結果はCell Reportsで発表された
special AT-rich binding protein 1（Satb1: Wikipedia, Genecards）という遺伝子は、ゲノム編成ならびに表現型と分化の制御を助ける
ウィスターの腫瘍微小環境転移プログラムのプログラムリーダーである教授Jose Conejo-Garcia, M.D., Ph.D.のラボは、以前の2012年の研究で
卵巣癌関連樹状細胞においてSatb1遺伝子が『miR-155という免疫系を刺激するマイクロRNA』の直接の標的であることを明らかにした
反対に、miR-155が免疫系を刺激しないと、これら樹状細胞はIL-6とガレクチン-1のような炎症性の腫瘍促進サイトカインを産生する
miR-155─┤Satb1
筆頭著者のConejo-Garciaは言う
「以前の研究から、miR-155を加えることによるSatb1の下方調節は
腫瘍を持つホストにおける適切な免疫応答と密接に関連することがわかっていた
今回の研究では、樹状細胞が潜在的な免疫刺激性細胞タイプから免疫抑制性の細胞へと形質転換transformする時
この遺伝子がどのようにして振る舞うのかについて我々は知りたいと考えた」
研究結果では、樹状細胞におけるSatb1発現が逆説的に適切な免疫応答に必要であることが示された
しかしながら、Satb1は発現すべき期間が非常に短く、樹状細胞が成熟した後にはSatb1は消えねばならない
もしSatb1がグズグズhang aroundして発現したままでいると、それは免疫抑制性immunosuppressiveを促進し、炎症性pro-inflammatoryの振る舞いを加速する
これは腫瘍関連樹状細胞でSatb1をサイレンシングして確認された
Satb1遺伝子のサイレンシングは炎症と免疫抑制のレベル低下につながり、T細胞活性化と免疫応答は加速された
事実、Satb1がサイレンシングされると、
これら免疫応答レベルにおいて 転写の22パーセントが2倍からそれ以上の変化を経験した
このことは樹状細胞の複雑な転写プログラムにおけるSatb1という単一の分子の重要性を強調する
正確な時間的パターンで発現するSatb1の生理学的機能の中で、研究者はSatb1の振る舞いをNotch1にも関連付けた
Notch1は腫瘍細胞の生存と増殖に関連する遺伝子である
Notch1は樹状細胞が成熟してSabtb1がほとんど消えようとする時の一時的な状態の間に、Satb1依存的なやり方で活性化する
炎症性の樹状細胞において、Notch1発現はMHCクラスII分子のレベル上昇と同時に起きる
MHC-IIはCD4+ヘルパーT細胞の活性化に必要な分子である
Conejo-GarciaたちはSatb1がNotch1の発現を刺激し、一方でNotch1はMHC-IIの発現を促進することを発見した
MHC-IIの発現は樹状細胞に様々なT細胞集団を活性化する能力を与えるequip
Satb1→Notch1→MHC-II→CD4+T
しかしながら、もし樹状細胞が正常な免疫応答を作り出すことができるようになった後もSatb1が過剰発現したままだと、
それは多数の炎症性かつ免疫抑制的な因子の産生を促進して、
樹状細胞を悪性進行と免疫抑制における共犯者accompliceへと形質転換transformさせる
「我々の研究は、
腫瘍の特に卵巣癌が骨髄細胞をどのようにして免疫刺激性immunostimulatoryから免疫抑制性immunosuppressiveの細胞タイプへと徐々に形質転換させるのかについての新たな機構的洞察を提供する
それは以前の我々の研究で卵巣癌の進化を理解するために非常に重要criticalであることが示されている」
Conejo-Garciaは言う
「Satb1の発現を調整することは、
我々の研究のようにナノ複合体nanocomplexを使ったin vivoでの調整、
またはin vitroでの樹状細胞ベースのワクチンにおける調整、
そのどちらでもより強い抗腫瘍免疫応答を刺激し、
腫瘍によって誘導される免疫抑制性シグナルに対して抗原提示細胞（APC）をより抵抗性にするのである」
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.01.056
http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(16)30034-1
Satb1 Overexpression Drives Tumor-Promoting Activities in Cancer-Associated Dendritic Cells
Highlights
・成熟した炎症性の樹状細胞（DC）は充実性卵巣癌に浸潤する
・Satb1は古典的CD4+樹状細胞の分化differentiationを調節する
・Satb1はNotchシグナル伝達経路を調節し、Notchシグナルは炎症性DCでMHCクラスIIのスイッチを入れる
・Satb1の発現が緩和されないunremitと、免疫抑制的なDCを促進する
Summary
Satb1は、ゲノムワイドな転写プログラムを支配する
Satb1は、古典的樹状細胞（DC）の正常な分化に必要である
さらに、Satb1は炎症性DCの分化を支配するが、それはMHCクラスIIの発現をNotch1シグナル伝達を通じて調節することによる
機構的に見ると、Satb1はNotch1プロモーターに結合してNotch発現を活性化し、H2-Ab1プロモーターのRBPJ占有occupancyを促進してMHCクラスII転写を活性化する
しかしながら、
卵巣腫瘍に浸潤する不活化したZbtb46+の炎症性DCにおいて
腫瘍によって刺激されるSatb1の絶え間ない発現unremitting expressionは
結果として免疫抑制性の表現型になり、
その特徴は腫瘍促進性サイトカインであるガレクチン-1/Galectin-1とIL-6の分泌の増加である
in vivoでの腫瘍関連DCにおけるSatb1サイレンシングは腫瘍形成性の活性を無効化して、保護的な免疫を加速する
したがって、Satb1発現のダイナミックな変動は炎症性DCの生成ならびにその比較的安定な免疫刺激性の活性を支配するが、
分化したDCにおけるSatb1の絶え間ないcontinuous過剰発現は、DCを免疫寛容性かつ炎症性の細胞へと変換し
悪性進行の一因となる
The molecule Satb1 can drive immunosuppressive activity by driving the production of tumor-promoting cytokines
February 11, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/02/160211140436.htm
我々の免疫系に関して言うと、樹状細胞はT細胞にとっての一種の灯台lighthouseである
この特殊化した免疫細胞は癌細胞を粉々に分解して抗原antigenという小さな破片に変え、抗原を得た樹状細胞は白血球にシグナルを伝えられるようになる
シグナルを受けた白血球は、一致する癌細胞の抗原を認識して適切に応答する能力を得る
卵巣癌における樹状細胞の振る舞いは異なる
樹状細胞が活性化シグナルを受け取ると、その抗原を効果的にT細胞に提示する
しかしながら、もしそのような活性化シグナルを受け取らないと、樹状細胞は自動的に抗腫瘍免疫応答を抑制する
この振る舞いの格差は、なぜ卵巣癌進行に対する自発的な免疫圧力が最終的に失敗し、腫瘍の進行を加速する結果になるのかを説明する
ウィスター研究所の科学者は、ゲノムのマスター編成因子organizerがこれら卵巣癌関連樹状細胞/ovarian-associated dendritic cellのふるまいに影響する方法が、どのような役割を果たすのかを明らかにした
このことは以前知られていなかった 癌が免疫系を操作できる方法を明らかにする
研究結果はCell Reportsで発表された
special AT-rich binding protein 1（Satb1: Wikipedia, Genecards）という遺伝子は、ゲノム編成ならびに表現型と分化の制御を助ける
ウィスターの腫瘍微小環境転移プログラムのプログラムリーダーである教授Jose Conejo-Garcia, M.D., Ph.D.のラボは、以前の2012年の研究で
卵巣癌関連樹状細胞においてSatb1遺伝子が『miR-155という免疫系を刺激するマイクロRNA』の直接の標的であることを明らかにした
反対に、miR-155が免疫系を刺激しないと、これら樹状細胞はIL-6とガレクチン-1のような炎症性の腫瘍促進サイトカインを産生する
miR-155─┤Satb1
筆頭著者のConejo-Garciaは言う
「以前の研究から、miR-155を加えることによるSatb1の下方調節は
腫瘍を持つホストにおける適切な免疫応答と密接に関連することがわかっていた
今回の研究では、樹状細胞が潜在的な免疫刺激性細胞タイプから免疫抑制性の細胞へと形質転換transformする時
この遺伝子がどのようにして振る舞うのかについて我々は知りたいと考えた」
研究結果では、樹状細胞におけるSatb1発現が逆説的に適切な免疫応答に必要であることが示された
しかしながら、Satb1は発現すべき期間が非常に短く、樹状細胞が成熟した後にはSatb1は消えねばならない
もしSatb1がグズグズhang aroundして発現したままでいると、それは免疫抑制性immunosuppressiveを促進し、炎症性pro-inflammatoryの振る舞いを加速する
これは腫瘍関連樹状細胞でSatb1をサイレンシングして確認された
Satb1遺伝子のサイレンシングは炎症と免疫抑制のレベル低下につながり、T細胞活性化と免疫応答は加速された
事実、Satb1がサイレンシングされると、
これら免疫応答レベルにおいて 転写の22パーセントが2倍からそれ以上の変化を経験した
このことは樹状細胞の複雑な転写プログラムにおけるSatb1という単一の分子の重要性を強調する
正確な時間的パターンで発現するSatb1の生理学的機能の中で、研究者はSatb1の振る舞いをNotch1にも関連付けた
Notch1は腫瘍細胞の生存と増殖に関連する遺伝子である
Notch1は樹状細胞が成熟してSabtb1がほとんど消えようとする時の一時的な状態の間に、Satb1依存的なやり方で活性化する
炎症性の樹状細胞において、Notch1発現はMHCクラスII分子のレベル上昇と同時に起きる
MHC-IIはCD4+ヘルパーT細胞の活性化に必要な分子である
Conejo-GarciaたちはSatb1がNotch1の発現を刺激し、一方でNotch1はMHC-IIの発現を促進することを発見した
MHC-IIの発現は樹状細胞に様々なT細胞集団を活性化する能力を与えるequip
Satb1→Notch1→MHC-II→CD4+T
しかしながら、もし樹状細胞が正常な免疫応答を作り出すことができるようになった後もSatb1が過剰発現したままだと、
それは多数の炎症性かつ免疫抑制的な因子の産生を促進して、
樹状細胞を悪性進行と免疫抑制における共犯者accompliceへと形質転換transformさせる
「我々の研究は、
腫瘍の特に卵巣癌が骨髄細胞をどのようにして免疫刺激性immunostimulatoryから免疫抑制性immunosuppressiveの細胞タイプへと徐々に形質転換させるのかについての新たな機構的洞察を提供する
それは以前の我々の研究で卵巣癌の進化を理解するために非常に重要criticalであることが示されている」
Conejo-Garciaは言う
「Satb1の発現を調整することは、
我々の研究のようにナノ複合体nanocomplexを使ったin vivoでの調整、
またはin vitroでの樹状細胞ベースのワクチンにおける調整、
そのどちらでもより強い抗腫瘍免疫応答を刺激し、
腫瘍によって誘導される免疫抑制性シグナルに対して抗原提示細胞（APC）をより抵抗性にするのである」
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.01.056
http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(16)30034-1
Satb1 Overexpression Drives Tumor-Promoting Activities in Cancer-Associated Dendritic Cells
Highlights
・成熟した炎症性の樹状細胞（DC）は充実性卵巣癌に浸潤する
・Satb1は古典的CD4+樹状細胞の分化differentiationを調節する
・Satb1はNotchシグナル伝達経路を調節し、Notchシグナルは炎症性DCでMHCクラスIIのスイッチを入れる
・Satb1の発現が緩和されないunremitと、免疫抑制的なDCを促進する
Summary
Satb1は、ゲノムワイドな転写プログラムを支配する
Satb1は、古典的樹状細胞（DC）の正常な分化に必要である
さらに、Satb1は炎症性DCの分化を支配するが、それはMHCクラスIIの発現をNotch1シグナル伝達を通じて調節することによる
機構的に見ると、Satb1はNotch1プロモーターに結合してNotch発現を活性化し、H2-Ab1プロモーターのRBPJ占有occupancyを促進してMHCクラスII転写を活性化する
しかしながら、
卵巣腫瘍に浸潤する不活化したZbtb46+の炎症性DCにおいて
腫瘍によって刺激されるSatb1の絶え間ない発現unremitting expressionは
結果として免疫抑制性の表現型になり、
その特徴は腫瘍促進性サイトカインであるガレクチン-1/Galectin-1とIL-6の分泌の増加である
in vivoでの腫瘍関連DCにおけるSatb1サイレンシングは腫瘍形成性の活性を無効化して、保護的な免疫を加速する
したがって、Satb1発現のダイナミックな変動は炎症性DCの生成ならびにその比較的安定な免疫刺激性の活性を支配するが、
分化したDCにおけるSatb1の絶え間ないcontinuous過剰発現は、DCを免疫寛容性かつ炎症性の細胞へと変換し
悪性進行の一因となる
