2014年8月14日

免疫細胞が肉体に敵対することを防止する遺伝子シグナル
Genetic signal prevents immune cells from turning against the body



病原体に直面するとき、免疫システムは『兵士』と『平和維持軍』から成り立つ多数の細胞を召喚する。

侵略が排除されると、平和維持細胞は兵士細胞に戦いを停止するように命じる。

この『停戦シグナル』が存在しなければ、兵士（キラーT細胞）は彼らの殺気立った攻撃を続け、肉体に敵対する。それは炎症と自己免疫不全、例えばアレルギー、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病などを引き起こす。

今回、ソーク研究所の科学者は『キラーT細胞』に停止シグナルを送るかどうかを決定する『平和維持細胞』の重要なコントロール・メカニズムを発見した。



平和を維持する白血球、つまり制御性T細胞（Treg）のシグナル伝達のバランスは、正常な免疫応答にとって重要である。

例えば腫瘍の中には免疫の攻撃を妨害するため、自分のまわりに高密度のTregを配置して停戦シグナルを伝えさせるという極悪な（nefarious）ものがいる。

「Tregは免疫応答のサーベイランス・システムのようである」、Zhengは言う。



およそ10年の間、研究者はTregの平和維持能力の鍵はFoxp3と呼ばれる遺伝子であることを知っていた。しかし彼らはそれがどのようにして作用するかについて正確にはわからなかった。

また、ある種の状態下ではTregが狂暴になり、キラーT細胞に変形して包囲に参加することも知っていた。



Zhengの研究室による新しい論文ではFoxp3の特定の遺伝的な配列が、単独でTregの安定性の原因であると報告する。

研究者がCNS2という配列を取り除くとTregは不安定になり、Tregが本来制御するはずのキラーT細胞にしばしば変身した。それは動物モデルで自己免疫疾患に結びついた。

「Foxp3は、他の何者にもならないようにTregを保護している」、Zhengは言う。

「我々は、Tregの安定性を確定して免疫システムの均衡を保つFoxp3遺伝子の領域を発見した。」

この特異的な領域がFoxp3に存在しない場合、Tregはアイデンティティを失う可能性が非常に高くなり、炎症と感染に直面すると『離反』してキラーT細胞に変化する、とZhengは言う。

学術誌参照：
1.制御性T細胞アイデンティティの保護における、Foxp3シス（cis）エレメントの機能。

Cell、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/08/140814123430.htm



<コメント>
TregのTregとしてのアイデンティティはcis、つまり同じDNA側のCNS2（conserved noncoding sequence 2; 進化的に保存されたCpGに富むイントロン非コード領域）のメチル化の状態によって維持されるという記事です。

Abstractによれば、FoxP3遺伝子の転写はIL-2とTCRシグナルによって促進され、IL-4やIL-6といった炎症シグナルで阻害されるようです。

IL-2受容体（IL2RA; CD25）の多型が自己免疫疾患につながるという研究もあります。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22461703

2014年8月11日

『ワーム・ピル』は、自己免疫疾患症状を緩和する可能性がある



モナッシュ大学の研究者は、寄生虫のワームから、人体の免疫応答を抑制するペプチドを特定することに成功した。

モナッシュ研究所のレイ・ノートン教授は、世界中の専門家はまだ完全に自己免疫疾患の原因を理解していないと言う。

「自己免疫疾患は80以上存在し、軽度のものから場合によっては生命をおびやかすものまで重症度は幅広い。主に一つの組織か器官にのみ影響する疾患もあれば、肉体の多くの部分に影響を及ぼすものもある」、彼は言った。

「多くの人々は、自己免疫疾患の増加と西洋社会の清潔の重視の間につながりがあると信じている。なぜなら、昔の世代が対処しなければならなかった幅広い範囲の感染に免疫システムがさらされなくなったためである。」

「ワームの感染が先進国では事実上聞かれないので、これには若干の真実がある可能性はある。それでも、自己免疫疾患の発生率は以前よりも高い。そして、発展途上国では正反対である」、ノートン教授は言った。



最近の新しい研究では、自己免疫疾患を寛解させるために、寄生性のワームを故意に感染させるという選択肢が提供される。

ワームは自分自身の生存を確実にするために、宿主の免疫システムに対する鎮静効果を持つと考えられている。


今回、研究チームはワームを使わず、ワームが作り出す免疫調節成分を捜索した。

彼らは寄生虫のイヌ鉤虫（Ancylostoma caninium）の腹側分泌腺（anterior secretory glands）からcDNAライブラリーを作成し、カリウムチャネル（Kv1.3）を阻害して免疫システムを低下させるAcK1というペプチドを特定した。

AcK1はShKというイソギンチャク（sea anemone）からのペプチドに密接に似ていた。

ShKは自己免疫疾患を抑制することが示され、現在、多発性硬化症の治療の臨床試験中である。

学術誌参照：
1.寄生性のワーム由来のKv1.3チャネルをブロックする免疫調節性ペプチド：
自己免疫疾患に対する意味。

FASEB、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/08/140811125126.htm

<コメント>
寄生虫由来の電位依存性カリウムチャネルKv1.3を阻害するペプチドは、エフェクターメモリーT細胞を抑制することにより自己免疫疾患に効果があるという記事です（記憶T細胞にはエフェクターメモリーTとセントラルメモリーTの2種類がある）。

記事は寄生虫とイソギンチャクのペプチドについてですが、他にもサソリやヘビに由来するKv1.3阻害剤が多数存在するとのことです。

2014年7月29日

不可解だった食道疾患は、自己免疫疾患だった



アカラシアは10万人に1人がかかる奇病である。

ベルギーのKU Leuvenとドイツのボン大学たちによる新しい研究によれば、アカラシアの原因は自己免疫であることが初めて確認された。



我々は嚥下するとき、食道下部の括約筋が開いて、食物を胃に入らせる。

この括約筋の開閉を制御するのは食道の壁の神経細胞だが、アカラシアの人々では、この神経細胞が徐々に消失する。

この神経細胞がないと、食道括約筋は弛緩できない。



この疾患は非常にまれなため、以前のコホート研究は遺伝子に関する結論を出すにはあまりに小さかった（300例未満）。

今回、ベルギーとドイツの研究者は、1,506例のアカラシア患者と5,832人の健康なボランティアのDNAを調査した。

アカラシア患者の免疫に関連するDNAの196,524のSNPの遺伝子型を決定して、健康なボランティアのDNAによる結果を比較した結果、33のSNPがアカラシアと関連しているとわかった。


驚くべきことに、33のSNP全てが、6番染色体の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）領域に存在した。

この領域は、多発性硬化症、1型糖尿病、ループスなど他の自己免疫不全と関連することが知られている。



研究者は、対照でなくアカラシアのある人々のDNAの中に挿入されるアミノ酸の特異的なストリング（string; ひも、一続き）も特定した。

ストリングは8-アミノ酸残基の長さで、HLA DQβ1の細胞質内の尾部に位置する。

研究者はさらに研究を進めて、この余分なアミノ酸の機能的効果を調べるつもりである。

この謎の疾患の原因と、そして最終的には治療法を発見することを願って。

学術誌参照：
1.HLA-DQ領域の共通の異型は、特発性アカラシアに感受性を与える。

Nature Genetics、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140729073644.htm

<コメント>
アカラシアという奇病が自己免疫疾患である可能性が高まったという記事です。

HLAクラスII分子の特定の変異は、HLA-DMによる抗原ペプチドの結合を高めることが予想されているようです。

2014年7月15日

HIVは、なぜ生涯にわたる感染を引き起こすか



HIVウイルスはヒトのゲノムに統合する能力があるため、治療は極端に難しくなる。

シアトル小児研究所、ワシントン大学、フレッド・ハッチンソン癌研究所による新しい研究によれば、HIVが癌に関与する遺伝子に統合されると、細胞の複製が増大する傾向があることを発見した。

「HIVは感染した細胞の機能を修飾するかもしれない。そのような細胞は増殖が増加するため、有効な治療にもかかわらず生存することができる」、シアトル小児研究所のThor A. Wagner医学博士は言う。

「HIV配列とそれが染色体に統合される箇所を両方とも分析する試験により、HIVが癌遺伝子に挿入されると、そのHIV感染細胞が他のHIV感染細胞よりも増殖することが判明した」、シアトル小児研究所のSherry McLaughlin博士は言う。

「この増殖は体内でウイルスを維持する可能性がある。そのため、治療を止めるとウイルスは再び活動できるようになる。」



1995年以降、HIVに感染した患者は3つの抗ウイルス剤を組合せて服用することによって進行を止めることが可能になった。

1996年に薬物を服用している人々でウイルス感染細胞の低下を測定して、3年間ウイルスを完全に抑止すれば感染は治癒すると予測された。

最近明らかになったのは、有効な治療にもかかわらず、HIVに感染する細胞はずっとゆっくり減少するということだった。

学術誌参照：
1.癌遺伝子に組み込まれるHIVによる細胞の増殖は、持続性感染に寄与する。

Science、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140715214149.htm

http://www.sciencemag.org/content/early/2014/07/09/science.1256304

<コメント>
治療を止めるとHIVに感染したT細胞が再び増殖を始める理由についてです。

HIVのDNAへの組み込みはイントロン特異的でも方向特異的でもないので、こうしたパターンは選択によるものだろうということです。

http://www.sciencemag.org/content/345/6193/179.full

>The pattern of multiple integrations in MKL2 and BACH2 found in the patients cannot be the result of preferential integration because HIV integration is neither intron-specific nor orientation-specific.

>Thus, the only plausible explanation for the data that is in accord with the rules for HIV integration is that the cells with the integrations in MKL2 and BACH2 were selected after integration because the integrations in these genes contributed to the expansion and persistence of the host cells.



>We show here that some cells with HIV integration sites in specific genes are strongly selected because these integrations promote the survival and expansion of the infected cells.

>Although there are obvious similarities in the integration sites seen in the five patients, there is considerable heterogeneity from one patient to another, both in the extent of clonal expansion and in the genes in which proviruses are integrated in the clonally expanded cells.

2014年7月13日

不可解な食事性アレルギーの原因と、新しい治療戦略



食道で好酸球性食道炎（eosinophilic esophagitis; EoE）を引き起こす遺伝子および分子の新しい経路を特定する研究が、Nature Geneticsで公表される。

研究の中心となったCincinnati小児病院メディカル・センターの科学者は、食道の上皮組織に特異的な分子の経路を特定した。この経路にはCAPN14という遺伝子が関与し、疾病の経過で劇的に上向き調節されることが判明した。

食道の上皮細胞がEoEの既知の活性化因子であるインターロイキン13（IL-13）にさらされると、CAPN14の劇的なアップレギュレーションが引き起こされた。

これは細胞の染色体上にある『EoEのエピジェネティック・ホットスポット』と呼ばれる部分で起きたと研究者は言う。



CAPN14は食道においてカルパイン14と呼ばれる酵素をコードする。

CAPN14は体内の他の130の組織と比較して、特に食道で強く発現していた。

学術誌参照：
1.好酸性食道炎のゲノムワイド関連分析は、このアレルギー疾患の組織特異性に対する洞察を提供する。

Nature Genetics、2014年7月;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140713155508.htm

<コメント>
好酸球性食道炎はIL-4/IL-13により食道上皮で上方調節されるCAPN14が関与することが判明したという記事です。

関連記事は好酸球性食道炎についてです。
IgEアレルギーの『脱感作』治療を受けた人の約10パーセントが好酸球性食道炎を発病する、とあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140302143511.htm

>Within that subgroup, 17 patients had developed EoE to a food after having outgrown IgE-mediated allergy to that specific food.

>Spergel added that approximately 10 percent of patients who undergo desensitization therapy for IgE-mediated foods allergies subsequently develop EoE to the same food.

>In desensitization therapy, a clinician exposes a patient to miniscule amount of an allergy-producing food, then gradually increases the amount, aiming for the patient to become tolerant to that food.

2014年7月3日

宿主の遺伝的性質は、重症の結核で肺の損傷の一因となる可能性がある



全集団の3分の1は、結核（tuberculosis; Tb）の原因となる細菌のミコバクテリウム（mycobacterium）に感染している。

ほとんどのキャリアは感染を制御して無症候性であるが、重症型の結核は毎年100万人以上を殺す。

重症型は小児と免疫的に易感染性の成人に広く見られ、しばしば高毒性（hypervirulent）のミコバクテリウム株によって引き起こされる。

今回PLOS病原体で7月3日に発表された論文は、重症のTBで肺の損傷を悪化させる、宿主によってもたらされる『因子』を特定する。

また今回の研究結果は、その『因子』を不活性化する遺伝子突然変異が、なぜ一般に広く見られるかについても示唆する。



悪性のTBの基礎にあるメカニズムを理解するため、研究者たちはヒトでの重症の肺結核の症状を再現するマウス・モデルをよく観察した。

ヒトの患者と同様に、2つの異なる高毒性ミコバクテリウム株に感染したマウスは肺で壊死病変を生じた（壊死病変は細胞が開放性に破損して内容物を放出する死細胞の領域である）。

壊死性残屑（necrotic debris）には宿主の免疫細胞の流入を促進する分子が含まれる。その結果として生じる局所の炎症は、肺組織の更なる損傷を引き起こす。

壊死性残屑の1つは、エネルギー貯蔵分子のATPである。細胞の外側のATPは、P2X7受容体（P2X7R）に結合して免疫細胞を刺激する。

P2X7Rを欠損するマウスは、2つの高毒性のミコバクテリウム株による通常ならば致命的なはずの感染を乗り切った。



さらに詳細な分析の結果、P2X7RはTBの悪性化において二重の役割があることが示唆された。

まず第1に、P2X7Rは感染した免疫細胞を殺すがその中身（つまり処理を生き残った生存能力のあるミコバクテリウム）を放出することによって、高毒性のミコバクテリウムの伝播を促進する。

第2に、P2X7Rは広範囲にわたる組織破壊を促進することによって、肺炎症と損傷の一因となるようである。

P2X7Rを欠損するマウスにおいて、より良好な結果は、高毒性ミコバクテリウムの感染後にしか見られなかった。

研究者がマウスをより悪性でないTBの病原菌に感染させると、予想に反してP2X7Rは感染を制御するのを助けた。

この場合、感染した免疫細胞のP2X7Rによって媒介される刺激は、細胞死と生存可能なミコバクテリウムの放出という結果にはならず、実際には感染を拡大するよりはむしろ封じ込めた。



高毒性（hypervirulent）および悪性度の高くない（less aggressive）ミコバクテリウム株による肺感染に対するP2X7Rの逆の影響は、それぞれ、疫学的パズルを説明する可能性がある：

P2X7Rの機能喪失対立遺伝子（すなわちP2X7R遺伝子の欠陥のある異型）は、それらが肺結核を発症する危険性の高さにつながるにもかかわらず、ヒトに広く見られる。

今回の研究結果は、そのような機能喪失の異型は軽度のTBのリスクを増すかもしれないが、重症のTBのリスクを低下させるかもしれないことを示唆する。

研究者は「なぜ進化の圧力がヒトの集団でこれらの遺伝子多型性を高率に維持したかについて、説明できる」と言う。

さらに研究者は「P2X7Rを阻害する薬がTbの悪性の様態の結果を改善する新しい治療的なアプローチの開発に展望を提供する」と述べる。

学術誌参照：
1.高毒性ミコバクテリウムによる肺感染は、結核の悪性の形態におけるP2X7受容体の重要な役割を明らかにする。

PLoS病原体、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140703142338.htm



<コメント>
P2X7Rの機能喪失型は結核を発症しやすくなる代わりに、高毒性の結核菌でも重症にはなりにくく、
P2X7Rが機能する人は高毒性の結核菌で悪化しやすいものの、悪性度の高くない結核菌では発症しにくくなるという記事です。

高毒性株の結核菌の急激な増殖によりダメージを受けたマクロファージからはATPが放出され、オートクリンまたはパラクリンにP2X7Rに結合します。
P2X7Rシグナルは結核菌の成分と協力して膜を溶解し、壊死（necrotic death）を引き起こして結核菌を拡散させるようです。

2014年6月13日

遺伝子タイピングは、関節リウマチ患者で疾患結果を予測する可能性がある



欧州リウマチ学会議（European League Against Rheumatism Annual Congress; EULAR）で今日発表される新しいコホート研究は、関節リウマチ（RA）においてHLA-DRB1遺伝子の位置11のアミノ酸バリンが、放射線医学（X線）損傷で最も強い独立遺伝的決定基であることを示した。

さらに、位置71と74は独立予測因子を示す。つまり、合わせて3つの位置、11、71、74が、強く疾患結果と関連している。



3件の独立した多施設前向きコホート研究を用いて、HLA-DRB1の位置11、71、74が、放射線医学（X線）結果、抗TNF反応、そして、RA患者の死亡率を予測できるかどうかを判断した。

RA感受性と重症度と関連するHLA-DRB1ハプロタイプは、抗TNF治療による良好な治療応答の予測因子でもあった。

例えば患者の52%が持っているVal11-Lys71-Ala74-ハプロタイプは、良好なEULARレスポンスと関連していた。

すべての原因と心血管死亡率は、16のハプロタイプによっても予測された。

注釈:
1.パーソナライズ遺伝子医学：
HLA-DRB1のアミノ酸位置11、71と74は、関節リウマチで重症度、治療反応と死亡率を予測する; 多施設前向きコホート研究。

EULAR 2014; パリ: OP0190

2.関節リウマチの疫学と遺伝学。

Arthritis Res 2002;

3.3つのHLAタンパク質の、5つのアミノ酸は、MHCとリウマチ因子陽性慢性関節リウマチとの間の大部分の関係を説明する。

Nat genet 2012;
http://www.nature.com/ng/journal/v44/n3/full/ng.1076.html


記事ソース：
上記の記事は、欧州リウマチ学会により提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140613084506.htm

<コメント>
MHCクラスIIβ鎖のHLA-DRB1で具体的にどの位置のアミノ酸が疾患感受性と関連するかという内容です。
HLA-DRB1の多型は日本人でも関節リウマチと関連すると言われています（HLA-DR4; DRB1*0401とDRB1*0405）。

最近、大阪大学が発表した自己免疫疾患の機序も興味深いです。

http://www.jst.go.jp/pr/announce/20140225/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24567378
>本研究では、通常は速やかに分解されてしまう細胞内の変性蛋白質が、主要組織適合抗原（ＭＨＣ）によって細胞外へ誤って輸送されてしまい、その変性蛋白質が自己抗体の標的分子であることを世界で初めて明らかにしました。

>例えばヒト主要組織適合抗原クラスＩＩの一つであるＨＬＡ－ＤＲ４を持っているヒトは関節リウマチに罹りやすくなります。
>関節リウマチに罹りやすい主要組織適合抗原を持っているヒトは、自己抗体の標的抗原が産生されやすいことになります。

大阪大学のホームページには2013年に発表された同様の研究も掲載されています。

http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp/publication.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23334921



>Misfolded HLA-Cw4 is transported to the cell surface by associating with the peptide-binding groove of MHC class II molecules.

2014年6月11日

歯肉病細菌は免疫系を選択的に武装解除する



ペンシルベニア大学の新しい研究では、多くの歯周炎の原因となる細菌がヒトの免疫系を『2つの分岐』で巧みに操作して、細菌のアンバランスを生じることを研究者は示す。
（with a sophisticated, two-prong manipulation of the human immune system.）

歯周病の細菌ポルフィロモナス属gingivalis（P. gingivalis）は、炎症を引き起こす細胞の能力を保つ一方で、同時に免疫細胞の能力を封鎖するために2つの分子経路に作用する。



論文のシニア著者でペンシルベニアの歯科医学微生物学部教授のジョージHajishengallisと、シニア共著者のジョンLambris、そして協力者のトモキ前川と阿部俊治による以前の研究で、P. gingivalisは「要石となる病原体（keystone pathogen）」と確認された。

生態学的にハイイログマが「要石」であるのと似て、P. gingivalisは口腔で数では比較的少ないかもしれないにもかかわらず、その存在は全体の生態系上で特大サイズの牽引力を発揮する。

実際、研究チームは、P. gingivalisが歯周炎につながるプロセスを扇動する原因となるにもかかわらず、単独では疾患を引き起こす可能性がないことを示した。

「彼らは単独では疾患をもたらす可能性がない病原菌である; つまり炎症を引き起こすためには、通常は非病原性の他の細菌を必要とする。」



研究者は好中球に焦点を合わせた。

先行研究に基づいて、彼らは2つのタンパク質受容体の役割を調べた：

C5aRとTLR2である。

彼らはP. gingivalisをマウスに接種して、これらの受容体のどちらかがないマウス、ならびにこれらの受容体を阻害する薬で処置されたマウスは、未治療の正常なマウスよりも細菌のレベルが低いことを発見した。

ヒトの好中球の培養でも、これらの受容体のどちらかを阻害することは殺菌する能力を強化した。

顕微鏡検査では、P. gingivalisがTLR2とC5aRを物理的に一緒にすることが分かった。



「これらの発見は、いくつかのクロストークがTLR2とC5aRの間にあることを示唆する」、Hajishengallisは言う。

更なる実験で、研究者はTLR2-C5aRのクロストークが、タンパク質MyD88の低下につながるとわかった。それは通常、感染をクリアするのを助ける。

学術誌参照：
1.ポルフィロモナス属gingivalisは、補体とTLRシグナル伝達を巧みに操作して炎症から細菌クリアランスを外し、Dysbiosisを促進する。

Cell宿主及び微生物（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140611132044.htm

<コメント>
歯周病の原因とされるポルフィロモナス・ジンジバリスについてです。

この細菌は、補体C5a受容体とTLR2のクロストークを利用して（TLR2-MyD88↓、TLR2-PI3K↑RhoA↓）、炎症は促進しながら好中球は無力化するという内容です。



少し前にも、ガンマヘルペスウイルスがTLRによる応答を抑制するという記事がありました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/40e498f4bd867d88db777607a386e35f

2014年6月6日

ヘルペスウイルスの秘密：
ウイルスはどのように免疫系によって気付かれなくなるか




我々の体の免疫細胞は侵略者を検出して、免疫応答を誘発する。

しかしいくつかのウイルスは、免疫系による検出と除去を回避するための戦略を発展させた。

ブラウンシュヴァイクにある感染研究ヘルムホルツ・センター（HZI）の研究者は、ヘルペスウイルスがどのようにこの戦略を達成するかについて示す。



カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）はいくつかのタイプの癌を生じるガンマヘルペスウイルスであり、体内で生涯にわたる感染を確立する。

感染の継続のため、ウイルスはその宿主の免疫系を調整する方法を見つけなければならない。

「侵入者は通常、Toll様受容体（TLR）を含むセンサーで引き起こされる抗ウイルス性免疫応答によってすぐに退けられる」、HZI研究者のケンドラBussey博士は言う。

しかしながら、この機構はKSHVと他のガンマヘルペスウイルスには働かないようで、それらは長期間体の中で残ることができる。

ウイルスがどのようにして免疫を逃れるか、これまで知られていなかった。



HZIの「ウイルス免疫修飾（Viral Immune Modulation）」研究グループの科学者は、メラニー・ブリンクマン教授の指揮の下、ウイルスがToll様受容体を通して自然免疫系の活性化を能動的に妨害することを示した。

どのように、正確に、そして、Toll様受容体機能のどの部分が妨げられるかにおいて、まだ確立されていない。

これは、将来の研究のための力点の1つである：

「ウイルス免疫修飾」研究グループは、ヘルペスウイルスがこの妙技（feat）を実行するために使用する独特の機序を発見しようとしている。

学術誌参照：
1.ガンマヘルペスウイルスのKSHVとMHV68は、TLRによって誘発される炎症誘発性サイトカイン応答を調整する。

Journal of Virology、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140320173158.htm

<コメント>
カポジ肉腫を引き起こすKSHVやMHV68（マウスガンマヘルペスウイルス68; マウスのKSHVモデル）のようなウイルスは、TLRシグナルを妨害して免疫応答を逃れるという研究です。

記事中には詳しく書かれていませんが、MHV68ウイルスの中でも特にORF50（ORF; open reading frame）によってコードされるRTA（replication and transcription activator; 複製転写活性化因子）が、TLR2とTLR4の発現を低下させることによってTLR2/4シグナルを強力に抑制したとAbstractにあります。

MHV68ウイルスはTLR2と4に加えてTLR9などのシグナルを抑制してNF-κBの活性化を阻害することで炎症性サイトカインの誘導を抑制し、KSHVもおそらく同様の仕組みで感染したマクロファージなどのTLR2とTLR4シグナルを抑制するようです。

http://jvi.asm.org/content/early/2014/05/28/JVI.00841-14

下の画像は緑がTLR2、赤が小胞体を表しています。
通常の細胞では左のようにTLR2が細胞膜に局在していますが、KSHVタンパク質で処理した右側ではTLR2が拡散してしまっています。

2014年6月6日

ほこり、ふけ、細菌にさらされる新生児は、アレルギーと喘息のリスクが低いかもしれない



ジョンズ・ホプキンスChildrenセンターと他の機関の科学者の研究結果によれば、人生の1年目に齧歯目およびペットのふけ、ゴキブリアレルゲンと多種多様な家庭の細菌にさらされる乳児は、アレルギー、喘鳴と喘息にかかりにくいようである。

以前の研究では、農場で育つ小児はアレルギーと喘息率が低いことを示した。その現象は農場の土壌に存在する微生物への露出に起因していた。

しかしながら、他の調査では、ゴキブリとネズミのアレルゲン、そして高レベルの汚染物質にさらされる都心部の居住者の間では、喘息リスクが増加したことが明らかになった。

新しい検査は、そのような家に住んでいる小児が全体的に高いアレルギーと喘息率を持つことを確認するが、驚くべきねじれを加える：

彼らの初めて誕生日の前にそのような物質に遭遇する人々は、それらで苦しむよりは、むしろ利益を得るようである。

重要なことに、これらの物質と小児の初の遭遇が1歳以降で起こる場合、アレルゲンと細菌曝露の保護作用は見られなかった。



本研究はニューヨーク州ボストン市ボルチモアとセントルイスから467人の都心部の新生児の間で実施され、3年間の健康を追跡した。

出生のすぐ後、1歳までにネズミとネコのふけ、ゴキブリ落下物のある家で育った乳児は、3歳で喘鳴の率が低かった。

さらに、保護作用は相加的だった。1つ、2つ、またはアレルゲンのいずれにもさらされていない乳児より、全3つのアレルゲンにさらされた乳児はリスクが低かった。

学術誌参照：
1.都会に住む小児における再発性喘鳴とアトピーに関する、アレルゲンと細菌に対する人生初期の曝露の影響。

Journal of Allergy and Clinical Immunology、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140606091157.htm

<コメント>
1歳までのゴキブリやネズミのフケは、特定の細菌はアトピー性疾患のリスクを低下させ、それ以降はリスクを高めるという、なんとなくわかるようで、よくわからない研究です。
だとすると、田舎よりも都会でアレルギーが多い理由は「結婚してゴキブリやネズミがいない新居に引っ越すから」になるのでしょうか。
新居が良くないなら、殺虫剤の影響もありそうです。

1歳までの四つん這いのような（アレルゲンが口に入りやすい）姿勢が経口免疫寛容などを通して影響するのかもしれませんし、考えだすとキリがありません。
免疫は難しいですね。

2014年5月14日

研究は、乳児における抗生物質の使用と、喘息との関連を説明する可能性がある



最初の誕生日の前に抗生物質を投与される小児は、喘息を発病する危険が増加する可能性があることを、Lancet Respiratory Medicineで公表される新しい研究は確認した。

しかしながら、その発見が示唆するのは、以前から考えられている抗生物質それ自体よりむしろ、ウイルス性免疫の障害と、17番染色体の領域に関する遺伝的なバリアントである。

このバリアントは、人生早期の抗生物質使用と、その後の喘息発症、その両方のリスクを増す。

重要なことに、縦断的な研究は、早期の抗生物質処方とアトピー（アレルギー疾患）の発症の関連を発見しなかった。

これは、早期の抗生物質暴露が腸フローラの変化を経て、小児の免疫系の発達を変化させる（そして後にアレルギー性喘息の感受性を増大する）という一般的な理論を否定する。



小児において、抗生物質は呼吸器の感染症、耳の感染症と気管支炎を治療するために日常的に使われる。そして、いくつかの研究では、幼児期の抗生物質の使用とその後の喘息の発症の関連が報告されてきた。

しかしながら、系統的なレビューは矛盾する結果を報告しており、決定的な答えを得るために縦断的な研究が必要となった。



本研究において、英国の研究者は、出生から11歳まで1000人の小児を追従したManchester Asthma and Allergy Study（MAAS）からのデータを調べた。

抗生処方、喘鳴と、喘息の増悪に関する情報は、医学記録からとられた。

小児がアレルゲンに感作されたかどうか示す皮膚の反応試験は、3、5、8、11歳に行われた。

11歳の時点で、抗生物質の少なくとも1つのコースを受けた小児、または、人生の1年めでどんな抗生物質も投与されなかった小児から血液が採取され、ウイルスと細菌への免疫系の細胞の反応を比較した。

・ライノウイルス（一般的な風邪の原因であるウイルス）とRSウイルス（RSV）

・インフルエンザ菌と肺炎連鎖球菌

また、遺伝子診断を実施して、17番染色体（17q21として知られる）に関する一般的な遺伝的なバリエーションと抗生処方との間の関連を見た。



人生の1年目で抗生物質を使って治療された喘鳴のある小児は、重篤な喘鳴または喘息増悪を経験して、喘息のために入院する可能性が、未治療の小児の二倍だった。

特に興味深かったのは、これらの小児がサイトカインの著しく低い誘導も示したことであった。それは一般的な風邪のようなウイルス感染に対する体の重要な防御である。

しかしながら、抗菌性の反応ではどんな差も見られなかった。

また、研究者は、17q21領域で2つの遺伝子も特定した。それは、人生早期の抗生物質処方リスクの増加と関係していた。



英国マンチェスター大学のアドナンCustovic教授によると、「早期の人生の抗生処方と、その後の喘息の可能性を増大させる隠れたファクターは、ウイルス感染への感受性の増加であると我々は推測する。

そしてそれは、抗ウイルス免疫の障害と、17q21に関する遺伝的なバリアントのためである。

しかしながら、（抗生物質の処方の結果としてではなくむしろ）免疫の障害が早期の小児期呼吸器症状の時点で存在し、抗生物質の処方に先行したことを確認するためには、更なる研究が必要だろう。」

研究に関するコメントとして、ニュージーランド・オタゴ・ユニヴァーシティのジュリアン・クレーン教授とクリスティン・ウィッキンス博士は、早期の抗生物質の使用が喘息の発症と関連づけられないということが確かかどうかを考察する。

「無作為試験が、矛盾する証拠を解決するために必要である。そして同様の問題は、喘息とパラセタモールとの関連にもあてはまる。

しかし、抗生物質の無作為の治験は可能か？

研究の必要は大きいが、倫理的に難しいだろう。

しかし、少なくとも、通常の抗生物質の処方に対して制限された処方という条件では、おそらく不可能ではない。

抗生物質の急速に弱まっている有効性に関する懸念（それは部分的には過量処方による）、ほとんどは障害を治療するために処方されているのに障害を治せないという事実、そして多くの両親が子どもの過剰治療について示す動揺、それらの観点から、無作為抽出試験の提案は、おそらく考慮に値する。」

学術誌参照：
1.人生早期の抗生物質の処方と、喘息の増悪、抗ウイルス免疫の障害、そして、17q21の遺伝的なバリアントとの関連を評価する：
人口に基づいた出生コホート研究。

ランセット呼吸医療、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140514205712.htm

http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(14)70096-7/abstract

<コメント>
抗生物質が喘息の発症と増悪に影響するのではなく、遺伝的バリアントとそれによる抗ウイルス免疫の障害が先行して、抗生物質投与とその後のウイルス性喘息という両方のリスクと関連するという記事です。
関連と因果関係は、やはり単純には結びつきませんね。

関連記事には、抗生物質の使用が喘息のリスクと関連するというものがあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/01/110127090152.htm

2014年5月14日

ピーナッツおよび他の食事性アレルギーを治療する新しい方法



食物に基づくアレルギーの治療で使うことができる新型のピーナッツ粉の開発を、ACSの農業・食物化学ジャーナルで科学者が報告する。

それは人々がピーナッツを含むアレルギー・トリガーを寛容することに役立つ。

ノースカロライナ州立大学のメアリー・アン・ライラと同僚は、アレルギー反応を引き起こす170の食品のうち、ピーナッツが最も危険でありえることを強調する。

ピーナッツのアレルギー反応で最悪の場合、のどが肥大する。そして、呼吸を難しいか不可能にする。



ライラのチームは、危険な副作用を引き起こすことなく食事性アレルギーのコントロールを助ける、新型の粉を設計した。

科学者は、クランベリー・ポリフェノールがピーナッツ・タンパク質に結合するよう修飾した粉末を開発した。

この修飾ピーナッツ粉末は、マウスで有害なアレルギー性反応を引き起こすことなく、有益な脱感作反応の引き金を引いた。

科学者は、技術が他の食事性アレルギーための構成される可能性もあることを強調する。

学術誌参照：
1.経口免疫療法のために低アレルギー性ピーナッツタンパク質とポリフェノールで食用の基質を構築する斬新な戦略。

農業・食物化学ジャーナル（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140514111754.htm

<コメント>
ポリフェノールとタンパク質を結合して投与すると、パイエル板などで抗原提示細胞による免疫応答を抑制（Tregを誘導）できるということなのかもしれません。

関連記事には、少し前に紹介されたCyp11a1が、ピーナッツアレルギーに関連しているというものがあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130801095950.htm

>Cyp11a1 promotes the first and rate-limiting step in the production of corticosteroids.

>These steroids have long been used to treat allergic diseases because they inhibit inflammation associated with the allergic reaction.

>Evidence in recent years, however, has indicated that corticosteroids may also activate immune cells associated with allergic reactions.

2014年5月8日

免疫細胞は、どのようにステロイドを使うか



ヨーロッパの生命情報科学研究所（EMBL-EBI; European Bioinformatics Institute）とウェルカムトラスト・サンガー研究所の研究者は、免疫細胞がステロイドを生産することによって、それ自身をオフにするということを発見した。

通常、あなたの体の免疫細胞がその職務を完了したことを感知すると、それはステロイドを生産する － しかし、どの細胞が実際にそれをするのか？

最新の研究において、科学者は寄生虫感染の間のTh2免疫細胞に注目して、これらの細胞が特定のポイントでプレグネノロンと呼ばれるステロイドを生産するということを知った。

「我々は、これらの免疫細胞がステロイドを生産することを知って本当に驚いた。」、EMBL-EBIとサンガーのタイヒマン・グループで、研究を設計したBidesh Mahataは言う。



「単一細胞の塩基配列決定の実験からデータにアクセスしたので、我々は非常に大きく、かつ包括的なデータセットで深い統計解析を実施することができる。」、サラは説明する。

「それはTh2細胞が産生されているポイントで、プレグネノロン産生に関与する遺伝子を我々に指し示した。我々はTh2細胞それ自体が、免疫抑制に関与すると推論することができた。」



「我々は実験的に発見を確認した。そしてプレグネノロンがTh細胞増殖と、B細胞免疫グロブリンのクラス・スイッチを阻害することを示した。」、Bideshは付け加える。

「Th2細胞はバランスが取れた状態に免疫系を戻すため、より大きいメカニズムの一部としてステロイド産生細胞に分化するという概念を今回の研究は指し示していると思う。」

学術誌参照：
1.単一の細胞のRNA塩基配列決定は、免疫ホメオスタシスに寄与するために新規にステロイドを合成しているヘルパーT細胞を明らかにする。

Cell Reports;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140508133037.htm

<コメント>
プレグネノロン(pregnenolone)を新規に合成するTh2細胞がCell Reportsに掲載されました。

線虫に感染させたC57BL/6マウスのGATA3+Th2の一部に、コレステロールからプレグネノロンに変換するCyp11a1が高発現していたと論文にはあります。
Foxp3は発現していません。