2014年7月3日

褐色脂肪はどのようにエネルギーを燃焼させるか



褐色の脂肪細胞は、脂肪を燃焼させて熱に変える。

今回発表されたベスイスラエル・ディーコネスメディカルセンター（BIDMC）による研究は、転写因子のIRF4（interferon regulatory factor 4; インターフェロン制御因子4）が、褐色脂肪の熱発生プロセス、エネルギー消費、そして寒冷耐性の調節において重要な役割を果たすことを証明する。



褐色脂肪は寒冷やエピネフリンなどのホルモンによってスイッチがオンになり、熱発生遺伝子（thermogenic gene）という遺伝子グループの作用により熱を発生させる。

中でも最も有名なのは脱共役タンパク質1（UCP1）をコードする遺伝子である。

UCP1は褐色の脂肪細胞のミトコンドリアでエネルギーを浪費し、副産物として熱を生成する。

「UCP1遺伝子が調節される方法に対する強い関心があった。そして同時に、PGC1-αという分子に最も注目した。」

研究のシニア著者、BIDMCのEvan Rosen医学博士は説明する。

「PGC1-αは転写コファクターであり、UCP1のような遺伝子の転写を引き起こすのは間接的である。なぜなら、それ自体はDNAと結合する能力が欠如しているからだ。

このことは真の転写因子またはDNA結合蛋白質が存在することを示唆した。何年もの研究の結果、IRF4がそのパートナーであることが判明した。」



インターフェロン制御因子（IRF）は免疫系の調節において重要な役割を果たす。

Rosenのグループは以前、IRF4を脂肪細胞の発達と脂質の処理における重要な要素として特定し、脂肪細胞でのIRF4の発現は絶食によって誘発されることを発見した。

脂肪組織でIRF4がない動物は肥満になり、インスリン抵抗性と寒さへの不耐性を生じた。



今回の新しい研究では、IRF4が脂肪分解の重要な調節因子であることに加えて、褐色脂肪において熱発生に直接関与すると仮定した。

彼らはマウスモデルの実験で、脂肪細胞においてIRF4が寒さとcAMPによって誘発されることを証明した。それは熱発生遺伝子の発現の増加、エネルギー消費と寒冷耐性を促進するのに十分であった。

反対に、褐色脂肪のIRF4の欠損は、熱発生遺伝子の発現の低下とエネルギー消費の減少、そして肥満と寒さへの不耐性に結びついた。

最後に研究者は、IRF4はPGC-1αと物理的に相互作用し、UCP1発現と熱発生を促進することを示した。

記事供給源：
上記の記事は、ベスイスラエル・ディーコネスメディカルセンターにより提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140703125207.htm



<コメント>
寒さやエピネフリン（アドレナリン）によりIRF4が誘導されて熱が発生しやすくなるという研究です。

以前の研究では、インスリンがFoxO1に影響を与えてIRF4を抑制することが示されています。


http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(11)00049-0

>Feeding represses IRF4 in adipocytes via insulin's effect on FoxO1


当時Evan D. Rosen氏の研究室に在籍していた江口潤氏による解説です。

http://first.lifesciencedb.jp/archives/2444

>インスリンは転写因子FoxO1を介してIRF4の発現を抑制する

>高脂肪食をあたえた脂肪組織においてIRF4の発現低下が認められた


褐色脂肪細胞は寒冷や運動によって誘導され、UCP1が機能するためにはビタミンAの誘導体が必要という研究もありました。
ただしPGC-1αはプロモーターがメチル化することもあって、単純ではないようです。

2014年7月3日

『好ましい』肥満についての説明



肥満であるとされる人の4分の1は、代謝的に健常で、2型糖尿病を発症する危険が高くない。

肥満は糖尿病の重大なリスク因子だが、2つの条件は必ずしも連鎖していない。

学術誌Cellで7月3日に発表される研究によれば、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）という分子のレベルが高い肥満の人は代謝性健康が劣っており、2型糖尿病のリスクの増加と関連がある。



肥満でインスリン抵抗性の高い人は、肥満でも代謝的に問題がない人と比較して、肝臓と脂肪組織の生検でHO-1のレベルが高いことを研究者は発見した。

研究者がマウスでマクロファージのHO-1遺伝子を削除すると、炎症の分子の徴候は減少した。このことはHO-1が炎症を促進することを示唆する。

さらに、肝臓またはマクロファージのHO-1遺伝子を欠失させたマウスは、高脂肪食を与えられても肝機能は良好で、インスリン感受性は増大した。

学術誌参照：
1.ヘム・オキシゲナーゼ-1は、マウスと人でMetaflammation（慢性的な代謝性炎症）とインスリン抵抗性を引き起こす。

Cell、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140703125528.htm

<コメント>
肥満の人でもHO-1が発現していない人はインスリン抵抗性や慢性的な炎症が起きず、代謝的には健康であるという研究です。

逆に言うと、痩せていてもHO-1が発現している人は不健康ということになるのかもしれません。

2014年7月3日

骨髄の脂肪組織は、健康の維持を助けるホルモンを分泌する



ミシガン大学が主導の研究は、骨髄の脂肪組織がアディポネクチン・ホルモンの重要な供給源であることを示す。

アディポネクチンはインスリン感受性の維持を助け、脂肪の分解を促進する。

さらに心血管疾患と糖尿病ならびに肥満関連癌のリスクの減少と関連付けられてきた。


「骨髄の脂肪組織はポジティブで保護的な役割があり、骨以外の組織の適応機能に影響するかもしれない。

少なくとも、カロリーを制限している間は」、シニア著者のOrmond MacDougald, Ph.D.は言う。



アディポネクチンの高いレベルは、糖尿病と心血管疾患のリスクの減少と関連がある。

痩せている人と比較して、肥満の人々はアディポネクチンのレベルが最も低い。つまり、そのような疾患を発病するリスクが増大する可能性がある。

問題だったのは、アディポネクチンは脂肪組織で作られるのにも関わらず、体脂肪が減少するにつれてアディポネクチンが増加する理由であった。



以前の研究は末梢の白色脂肪組織に焦点を合わせていた。アディポネクチンの唯一の供給源であると考えられていたからである。

新しい研究は、骨髄の脂肪組織がカロリー制限の間のアディポネクチンの供給源であることを発見する。

そして骨髄の脂肪組織は、体重が減少するにつれて増加する。

学術誌参照：
1.骨髄脂肪組織は、カロリー制限中の循環血中アディポネクチン増加に寄与する内分泌器官である。

Cell Metabolism、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140320173158.htm

<コメント>
カロリーを制限すると骨髄の脂肪組織は減るどころかむしろ増えて、アディポネクチンが増加するという研究です。

脂肪細胞が小さくなると有益なホルモンが分泌されるんだろうと思ってましたが、こういうこともあるんですね。

2014年6月30日

糖尿病の治療には内臓が必要かもしれない



コロンビア大学のナオミBerrie Diabetesセンターの科学者は、遺伝子のスイッチを1つだけ切ることによってヒトの胃腸細胞をインスリン産生細胞に変換した。

この研究はNature Communicationsで報告された。



1型糖尿病において、天然のインスリン産生細胞は免疫系によって破壊される。

コロンビア大学医療センター（Columbia University Medical Center; CUMC）のドメーニコAccili博士の研究室による以前の研究は、マウスの腸細胞がインスリン産生細胞に変わることができることを示した;

今回のコロンビアの研究は、この技術がヒトの細胞で機能することを示す。

彼らはFOXO1遺伝子を非活性化することで、生理的状況に反応してインスリンを作るようにヒトの腸細胞を訓練することが可能だった。



最初にAcciliとポストドクターのリョウタロウBouchiは、ヒトの多能性幹細胞を使ってヒトの腸組織モデルを作製した。

次に彼らは遺伝子工学により腸細胞の中であらゆる機能的FOXO1を不活性化した。

7日後、細胞のいくつかはインスリンを放出し始めた。そして同時に重要なのは、それがブドウ糖にだけ反応したということである。

Accili博士は現在、人々の胃腸細胞でFOXO1を阻害する適切な化合物を探している。

記事出典：
上記の話は、コロンビア大学医療センターにより提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140630093348.htm

<コメント>
iPS細胞由来の腸様細胞（gut organoids derived from human iPS cells）でFoxO1を阻害するとインスリンが作られるようになったという、非常に興味深い記事です。

http://www.nature.com/ncomms/2014/140630/ncomms5242/full/ncomms5242.html

>FOXO1 is present in human gut endocrine progenitor and serotonin-producing cells.

>Using gut organoids derived from human iPS cells, we show that FOXO1 inhibition using a dominant-negative mutant or lentivirus-encoded small hairpin RNA promotes generation of insulin-positive cells that express all markers of mature pancreatic β-cells


関連記事は2012年のNature Geneticsでの報告についてです。

http://www.sciencedaily.com/releases/2012/03/120311150719.htm

>New approach to treating type 1 diabetes?
>Transforming gut cells into insulin factories


Referenceにも興味深いものがあります。

http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(12)00940-3

>Pancreatic β Cell Dedifferentiation as a Mechanism of Diabetic β Cell Failure
(糖尿病のβ細胞欠乏のメカニズムは、β細胞の脱分化)

2014年6月30日

失われたタンパク質は、肥満と糖尿病の関連を説明する



肥満と糖尿病は統計的な関連を示すが、肥満がどのように糖尿病につながるかという機序はずっと不明だった。

Agency for Science, Technology and Research（A*STAR）の研究機関である分子細胞生物学研究所（Institute of Molecular and Cell Biology; IMCB）の科学者は、肥満の人は血糖値を調節するために必須のタンパク質NUCKSが失われており、糖尿病を発病する危険が高いことを発見した。

NUCKSはインスリンシグナルの重要なプレーヤーである。

NUCKSが無いと肥満の人はインスリン抵抗性を発病して、効果的に血糖値を調整することができない。

それにより常に血糖の高い状態が引き起こされ、糖尿病を発病するリスクが上がる。

学術誌参照：
1.NUCKSはインスリン・シグナル伝達のポジティブな転写制御因子である。

Cell Reports、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140630094850.htm

<コメント>
インスリン受容体の転写を促進的に調節するNUCKS（Nuclear Ubiquitous Casein And Cyclin-Dependent Kinase Substrate）をマウスでノックアウトすると、インスリンシグナル伝達（IR、PDK1、Deptor、Rictor; mTORC2によるAktのリン酸化）が低下して肥満になったという研究です。

AbstractにはNUCKSは肥満のヒトと高脂肪食のマウスで抑制的に調節され、反対に飢餓で増加するとあるので、高脂肪食（と肥満）が転写レベルでのインスリン抵抗性の一因になることが示唆されたようです。

2014年6月5日

低酸素と糖尿病の関係



カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部の研究者は、高脂肪食に対する初期の細胞の応答の連鎖を初めて記述した。

それは肥満によって誘発されるインスリン抵抗性と糖尿病に結びつく可能性がある。

「我々は肥満に関連する糖尿病の病因を説明し、ステップの全てがどのように起こるかを正確に指摘した」、UCサンディエゴのジェロルドM. Olefsky博士は言う。



第一著者Yun Sokリー博士たちはマウスに高脂肪食を与え、食事の大量の飽和脂肪酸がミトコンドリアのアデニン・ヌクレオチド輸送酵素2（ANT2）を活性化することを発見した。

ANT2の活性化は増加した酸素消費量を引き起こした。それは細胞が利用できる酸素が減少することを意味する。

その結果として起きる低酸素または不十分な酸素供給は、HIF-1alphaという転写因子の産生を誘発した。

HIF-1alphaはさらにケモカインの放出を引き起こした。

高脂肪食の継続はこのプロセスを確実に持続させ、マウスの肥満と、慢性的な軽度の組織炎症、そして最終的にはインスリン抵抗性に至った。

学術誌参照：
1.脂肪細胞のO2消費の増加はHIF-1αを誘導して、肥満における炎症とインスリン抵抗性を引き起こす。

Cell、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140605140015.htm

<コメント>
高脂肪食はマウスで脂肪細胞のミトコンドリア機能不全を引き起こして酸素消費を増加させ、サイトカインの放出を引き起こす結果、炎症とインスリン抵抗性が起きるというものです。

これはマウスの研究ですが、ヒトにおいても高脂肪食は1型糖尿病で食後血糖値とインスリン必要量を増加させるという研究がDiabetes Careに掲載されています。

http://care.diabetesjournals.org/content/36/4/810.full


CellのAbstractによれば、次のような流れです。

高脂肪食/肥満→カイロミクロン/リポリシス→遊離脂肪酸
→(ミトコンドリア機能不全)ANT2による脱共役呼吸（uncoupled respiration）とO2消費の増加
→脂肪細胞の低酸素状態→HIF-1α
→iNOS / MCP-1, LTB4 / PDK
→NOによるAktニトロシル化 / 脂肪組織マクロファージ(ATM)による炎症 / 乳酸産生増加による糖新生
→糖不耐性とインスリン抵抗性



※ニトロシル化（nitrosylation）: ニトロシル（1価の基-N=O）によるニトロソ化合物の生成