当院もMRSAに対する抗菌薬として、VCM、TEIC、LZDにDAPが加わったため、それぞれの適正使用や注意点などを整理し直そうと考えている。この文献から、VCM、LZD、DAPについて要約した。 重篤例ではVCMのトラフ測定は初日に行うのですね。最近の透析フィルターの進歩で昔ながらの投与法は見直す必要がありそう。 LZDの血小板減少はもっと多い印象。 VCMとDAPはアミノグリコシドと相乗効果があるが、LZDではそれはない。
●バンコマイシン
・バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）の血流分離株は年々増加。バンコマイシン耐性はE.faecium分離株の間で60.9%で検出されより頻繁
・バンコマイシンはほとんどのグラム陽性菌に対して殺菌性で、1～4μg/ mLのMIC。 腸球菌に対しては静菌的
・バンコマイシン、アミノグリコシドの組み合わせは、メチシリン感受性またはメチシリン耐性いずれでも、黄色ブドウ球菌株の大半に相乗的効果を示す
・高レベルのゲンタマイシン耐性株の存在がなければ（MIC> 500μg/ mL）、バンコマイシン、ゲンタマイシンの組み合わせも、腸球菌用の相乗効果がある
・免疫不全患者における重篤な感染症を引き起こすLeuconostoc 及びPediococcusは、バンコマイシンに耐性
・24h-AUC-MIC比はバンコマイシンの有効性と相関している最も重要なPKPDパラメータ （具体的には目標AUC/MIC比≥400）
・脳脊髄液への浸透は、髄膜が炎症を起こしている場合（脳脊髄液中濃度は血清レベルの7％～21％）を除いて、貧弱
・バンコマイシン濃度の血清対骨比は10％で、感染した骨で20％～30％に増加
・望まれるピークとトラフ濃度は、伝統的にそれぞれ30～40μg/ mL、5～10μg/ ml、の範囲であったが、しかし、多くの最近のガイドラインでは、トラフ濃度は15～20μg/ mLとより高い目標を提唱
・バンコマイシンは30分のα相半減期を持っているので、ピーク値が測定される場合は、採血は1時間の点滴を使用して、点滴終了約1時間後に収集する必要がある
・以前の勧告の標準的な開始用量は1ｇを12時間ごと、であったが、成人への投与量は現在、目標トラフ濃度の変動の結果として非常に可変的である。 若い患者は、腎機能や重量に応じて、15～20μg/ mLの血清中トラフ濃度を達成するために、8時間毎に1.5ｇ以上を必要とする場合があり、一方高齢者の場合のみ、1ｇを24時間ごとに必要になる場合があります
・loading doses負荷（例えば、25 mg / kg）の使用で迅速に目標トラフ濃度へ達成する上で役に立つかもしれず、MRSAのMIC値の上昇または耐性を防ぐことができるかもしれない。
・重篤状態の患者では、血中濃度が適切なレベルに迅速に達成されることを確実にするため、まだ定常状態ないと思われても治療の最初の日の内にトラフ濃度を測定する必要がある
・バンコマイシンの血液透析除去は、使用フィルタ、流量、透析回路上の時間など、さまざまな要因に依存する。高流量フィルターの登場で、週に500 mgのVCM投与に関する以前の勧告が古くなっている可能性がある。 各透析セッション後にVCM1gを必要とする場合も。 薬物濃度モニタリングが必要であるが、トラフ値測定は透析直後に採血しないように注意する。この設定では薬物再分布の問題から、不当に低い薬物濃度となってしまう懸念。
・表皮ぶどう球菌の人工•デバイス感染症を治療する際には、バンコマイシン、ゲンタマイシン、リファンピン、または両方の薬剤と組み合わせる必要がある。
・感染症の再発または応答しなかった場合、異物を除去することが必要
・長期静脈カテーテルの表皮ブドウ球菌感染症は通常、装置を除去せずに治癒させることができる
・中枢神経系シャント感染は、しばしばバンコマイシンの静脈内および脳室内投与の組み合わせを使用
・VCMは肺炎球菌性髄膜炎の疑い例の初期治療として推奨されて、第三世代セファロスポリンと併用で使用
・高レベルアミノグリコシド耐性が存在しない限り、重篤な腸球菌感染症の例では、バンコマイシンがアミノグリコシド（ゲンタマイシンまたはストレプトマイシン）と組み合わせる必要がある（MIC>それぞれ500または2000μg/ mLで）
・黄色ブドウ球菌株の大規模監視データベースの分析で、MIC 90が1μg/ mLであること、VCM-MICは感受性範囲に残っているものの年々上昇していることを報告（MICクリープ）。またこれら調査で2μg/ mLのバンコマイシンのMICを持つMRSAによる感染症が不良な成果を持っていることが分かった。 これらのレポートから、耐性の発達を避けるため、また臨床転帰を改善するためトラフ血中濃度は常に10μg/ ml超える濃度で維持されるべきであるというコンセンサス勧告の基礎が形成された。
・一部の専門家は、バンコマイシンのMICが1μg/ mlを超える場合治療法を変更することを勧める。しかし最近のガイドラインも（Clin Infect Dis 52. 1-38.2011）バンコマイシンに対するMIC 2μg/ mlの細菌にVCMを推奨し続けている。
・バンコマイシンのMIC上昇の結果としてダプトマイシンに切り替えられた患者で、ダプトマイシン-非感受性分離株の出現が報告されている
・" red man "症候群は、バンコマイシンの急速注入に関連する非免疫媒介ヒスタミン放出。 低速投与（少なくとも1時間）および点滴の前2時間の予防的抗ヒスタミン薬投与は、この副作用の発生から守ることができる
・中毒性難聴は、血清ピークレベルが40～50μg/ mLの以下である場合は、まれにしか発生しない
・単独で、従来の用量で使用されている場合は、腎毒性はまれである（例えば、1ｇ12時間ごと）。
・バンコマイシン誘発性好中球減少症は、用量および時間依存性、希少で、かつ可逆的。治療期間が14日を超える場合に通常発生
●リネゾリド
・ユニークな抗菌活性であり、現在使用可能な他の抗菌薬との交叉耐性は発生しない
・腸球菌やブドウ球菌へは静菌的であるが、しかし、連鎖球菌やバクテロイデスフラジリスには殺菌的
・気道分泌物への浸透性は強化されている、 VCMとは異なる
・グラム陽性細菌に対するアミノグリコシドとの相乗効果は存在しない
・推奨用量は600 mgを12時間ごと。 24hr-AUC-MIC比が薬力学的パラメータであり、それは最良の臨床効果を予測
・MRSA肺炎を持っていた160人の患者を含む黄色ブドウ球菌性肺炎を記録した339人の患者の、レトロスペクティブ分析では、むしろバンコマイシンよりリネゾリドの優れた有効性が示唆された（Chest 124. 1789-1797.2003）
・早期の経口リネゾリドスイッチにて患者の早期退院に伴う効果とコスト削減が報告
・臨床的に同等性の証拠が示されているが、多くの専門家が、バンコマイシン耐性菌、難治性感染症、バンコマイシン不応患者のため、LZDを温存しておく姿勢を続けている
・勾配プレートの実験では、MRSAやMRSE株の連続継代培養にてリネゾリドMICの増加は認められなかった
・MRSAのリネゾリド耐性株の報告が出てきた
・可逆的時間および用量依存性の骨髄抑制、特に血小板減少症が発生。通常、治療の2週間後、患者の2.2％で発生。
●ダプトマイシン
・活性のスペクトルは、多剤耐性を有するものを含む黄色ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌種が含まれる。
・バンコマイシン耐性ロイコノストック属に対する臨床活性を示す
・ゲンタマイシンとの併用でダプトマイシンは、ブドウ球菌や腸球菌を死滅させるのに相乗効果がある
・殺菌作用は用量依存的である
・FDA承認は、複雑性皮膚•軟部組織感染症の治療で4 mg / kg /日、右心系心内膜炎を含む黄色ブドウ球菌血流感染で6 mg / kg /日
・一部の専門家は、重篤な感染症では8 ～10 mg / kgのダプトマイシン高用量を提唱してきたが、これは標準的な勧告となる前にさらなる証拠が必要
・界面活性剤にバインドされるため、肺炎患者のためにダプトマイシンを使用すべきではない
・VRSAおよびVREの分離株は、ダプトマイシンに感受性である。しかし、いくつかのhVISAとVISAの分離株はダプトマイシンに感受性の低下を示している
・ダプトマイシンの毒性の二つの主要な原因は、クレアチンホスホキナーゼのレベル上昇とミオパチーで、 薬剤中止後にどちらも解決する
・治療中に毎週クレアチンホスホキナーゼ値のモニタリングをし、CPKの上昇が通常上限の5倍以上であれば中止することを勧める
参考
Med Clin North Am. 2011 Jul;95(4):723-42, vii.
●バンコマイシン
・バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）の血流分離株は年々増加。バンコマイシン耐性はE.faecium分離株の間で60.9%で検出されより頻繁
・バンコマイシンはほとんどのグラム陽性菌に対して殺菌性で、1～4μg/ mLのMIC。 腸球菌に対しては静菌的
・バンコマイシン、アミノグリコシドの組み合わせは、メチシリン感受性またはメチシリン耐性いずれでも、黄色ブドウ球菌株の大半に相乗的効果を示す
・高レベルのゲンタマイシン耐性株の存在がなければ（MIC> 500μg/ mL）、バンコマイシン、ゲンタマイシンの組み合わせも、腸球菌用の相乗効果がある
・免疫不全患者における重篤な感染症を引き起こすLeuconostoc 及びPediococcusは、バンコマイシンに耐性
・24h-AUC-MIC比はバンコマイシンの有効性と相関している最も重要なPKPDパラメータ （具体的には目標AUC/MIC比≥400）
・脳脊髄液への浸透は、髄膜が炎症を起こしている場合（脳脊髄液中濃度は血清レベルの7％～21％）を除いて、貧弱
・バンコマイシン濃度の血清対骨比は10％で、感染した骨で20％～30％に増加
・望まれるピークとトラフ濃度は、伝統的にそれぞれ30～40μg/ mL、5～10μg/ ml、の範囲であったが、しかし、多くの最近のガイドラインでは、トラフ濃度は15～20μg/ mLとより高い目標を提唱
・バンコマイシンは30分のα相半減期を持っているので、ピーク値が測定される場合は、採血は1時間の点滴を使用して、点滴終了約1時間後に収集する必要がある
・以前の勧告の標準的な開始用量は1ｇを12時間ごと、であったが、成人への投与量は現在、目標トラフ濃度の変動の結果として非常に可変的である。 若い患者は、腎機能や重量に応じて、15～20μg/ mLの血清中トラフ濃度を達成するために、8時間毎に1.5ｇ以上を必要とする場合があり、一方高齢者の場合のみ、1ｇを24時間ごとに必要になる場合があります
・loading doses負荷（例えば、25 mg / kg）の使用で迅速に目標トラフ濃度へ達成する上で役に立つかもしれず、MRSAのMIC値の上昇または耐性を防ぐことができるかもしれない。
・重篤状態の患者では、血中濃度が適切なレベルに迅速に達成されることを確実にするため、まだ定常状態ないと思われても治療の最初の日の内にトラフ濃度を測定する必要がある
・バンコマイシンの血液透析除去は、使用フィルタ、流量、透析回路上の時間など、さまざまな要因に依存する。高流量フィルターの登場で、週に500 mgのVCM投与に関する以前の勧告が古くなっている可能性がある。 各透析セッション後にVCM1gを必要とする場合も。 薬物濃度モニタリングが必要であるが、トラフ値測定は透析直後に採血しないように注意する。この設定では薬物再分布の問題から、不当に低い薬物濃度となってしまう懸念。
・表皮ぶどう球菌の人工•デバイス感染症を治療する際には、バンコマイシン、ゲンタマイシン、リファンピン、または両方の薬剤と組み合わせる必要がある。
・感染症の再発または応答しなかった場合、異物を除去することが必要
・長期静脈カテーテルの表皮ブドウ球菌感染症は通常、装置を除去せずに治癒させることができる
・中枢神経系シャント感染は、しばしばバンコマイシンの静脈内および脳室内投与の組み合わせを使用
・VCMは肺炎球菌性髄膜炎の疑い例の初期治療として推奨されて、第三世代セファロスポリンと併用で使用
・高レベルアミノグリコシド耐性が存在しない限り、重篤な腸球菌感染症の例では、バンコマイシンがアミノグリコシド（ゲンタマイシンまたはストレプトマイシン）と組み合わせる必要がある（MIC>それぞれ500または2000μg/ mLで）
・黄色ブドウ球菌株の大規模監視データベースの分析で、MIC 90が1μg/ mLであること、VCM-MICは感受性範囲に残っているものの年々上昇していることを報告（MICクリープ）。またこれら調査で2μg/ mLのバンコマイシンのMICを持つMRSAによる感染症が不良な成果を持っていることが分かった。 これらのレポートから、耐性の発達を避けるため、また臨床転帰を改善するためトラフ血中濃度は常に10μg/ ml超える濃度で維持されるべきであるというコンセンサス勧告の基礎が形成された。
・一部の専門家は、バンコマイシンのMICが1μg/ mlを超える場合治療法を変更することを勧める。しかし最近のガイドラインも（Clin Infect Dis 52. 1-38.2011）バンコマイシンに対するMIC 2μg/ mlの細菌にVCMを推奨し続けている。
・バンコマイシンのMIC上昇の結果としてダプトマイシンに切り替えられた患者で、ダプトマイシン-非感受性分離株の出現が報告されている
・" red man "症候群は、バンコマイシンの急速注入に関連する非免疫媒介ヒスタミン放出。 低速投与（少なくとも1時間）および点滴の前2時間の予防的抗ヒスタミン薬投与は、この副作用の発生から守ることができる
・中毒性難聴は、血清ピークレベルが40～50μg/ mLの以下である場合は、まれにしか発生しない
・単独で、従来の用量で使用されている場合は、腎毒性はまれである（例えば、1ｇ12時間ごと）。
・バンコマイシン誘発性好中球減少症は、用量および時間依存性、希少で、かつ可逆的。治療期間が14日を超える場合に通常発生
●リネゾリド
・ユニークな抗菌活性であり、現在使用可能な他の抗菌薬との交叉耐性は発生しない
・腸球菌やブドウ球菌へは静菌的であるが、しかし、連鎖球菌やバクテロイデスフラジリスには殺菌的
・気道分泌物への浸透性は強化されている、 VCMとは異なる
・グラム陽性細菌に対するアミノグリコシドとの相乗効果は存在しない
・推奨用量は600 mgを12時間ごと。 24hr-AUC-MIC比が薬力学的パラメータであり、それは最良の臨床効果を予測
・MRSA肺炎を持っていた160人の患者を含む黄色ブドウ球菌性肺炎を記録した339人の患者の、レトロスペクティブ分析では、むしろバンコマイシンよりリネゾリドの優れた有効性が示唆された（Chest 124. 1789-1797.2003）
・早期の経口リネゾリドスイッチにて患者の早期退院に伴う効果とコスト削減が報告
・臨床的に同等性の証拠が示されているが、多くの専門家が、バンコマイシン耐性菌、難治性感染症、バンコマイシン不応患者のため、LZDを温存しておく姿勢を続けている
・勾配プレートの実験では、MRSAやMRSE株の連続継代培養にてリネゾリドMICの増加は認められなかった
・MRSAのリネゾリド耐性株の報告が出てきた
・可逆的時間および用量依存性の骨髄抑制、特に血小板減少症が発生。通常、治療の2週間後、患者の2.2％で発生。
●ダプトマイシン
・活性のスペクトルは、多剤耐性を有するものを含む黄色ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌種が含まれる。
・バンコマイシン耐性ロイコノストック属に対する臨床活性を示す
・ゲンタマイシンとの併用でダプトマイシンは、ブドウ球菌や腸球菌を死滅させるのに相乗効果がある
・殺菌作用は用量依存的である
・FDA承認は、複雑性皮膚•軟部組織感染症の治療で4 mg / kg /日、右心系心内膜炎を含む黄色ブドウ球菌血流感染で6 mg / kg /日
・一部の専門家は、重篤な感染症では8 ～10 mg / kgのダプトマイシン高用量を提唱してきたが、これは標準的な勧告となる前にさらなる証拠が必要
・界面活性剤にバインドされるため、肺炎患者のためにダプトマイシンを使用すべきではない
・VRSAおよびVREの分離株は、ダプトマイシンに感受性である。しかし、いくつかのhVISAとVISAの分離株はダプトマイシンに感受性の低下を示している
・ダプトマイシンの毒性の二つの主要な原因は、クレアチンホスホキナーゼのレベル上昇とミオパチーで、 薬剤中止後にどちらも解決する
・治療中に毎週クレアチンホスホキナーゼ値のモニタリングをし、CPKの上昇が通常上限の5倍以上であれば中止することを勧める
参考
Med Clin North Am. 2011 Jul;95(4):723-42, vii.
