特定の疾患は、特定のヒト白血球抗原（HLA）対立遺伝子を保有する個人間でより一般的であるとされています。よくいわれているこの現象の根底メカニズム「HLAと疾患との関連」は、数十年にわたる議論の対象となっています。ほとんどの疾患は遺伝的要因があるからといって即発症するというわけではなく、例えば関節リウマチは遺伝的要因と環境要因の両方が疾患感受性に関与しています。その遺伝的な要因でも、 RAの主な遺伝因子はHLA-DRB1遺伝子でとされていますが、HLA遺伝子は疾患に対する遺伝的責任の三分の一のみを占めているのみです。というわけでHLA検査はなかなか診断的には使えませんが、脊椎関節炎診断のAmor分類のときのように参考とする場合もあります。HLA検査と各自己免疫疾患についてまとめてみました。
まとめ
・主要組織適合遺伝子複合体の遺伝子によってコードされる糖タンパク質（MHC） - HLA（ヒト白血球抗原）としてヒトで知られている- はTリンパ球への短いペプチドの提示を専門とし、体の免疫防御に重要な役割を果たしている
・このHLA遺伝子のいくつかの変異体は、逆説的に、免疫媒介性組織損傷を含む、特定の疾患を促進するように見えることが観察されてきている
過去数十年にわたって実施された集団研究は、特定のHLA対立遺伝子を担持する個体間で有意により一般的なヒト疾患リストを同定してきた
強直性脊椎炎
・疾患とHLA-B27との強い関連は1970年代初頭に発見された。人口研究ではHLA-B27陽性者の2％がASを発生することが示されている。これは 遺伝的、環境的、または確率的に、病気の発展に重要な貢献する他の要因があることを意味している。
・強直性脊椎炎を有する白人の患者の90％以上が特定のクラスIのHLA対立遺伝子をもつ （例えば、HLA-B*27：02、HLA-B*27：05）
・家族や双子の研究に基づき長い間、 ASは強い遺伝的要素を有することが確立されている。 ASの兄弟再発リスクは一般人口の0.1％に比べて9.2％である（λsは82）。 ASの遺伝率は> 95％であると推定される。
・HLA-B27の存在はASに診断的ではないが （HLA-B27陽性者のほんの数パーセントのみがASを発症するので）、HLA-B27陽性は便利な確証的マーカーであり得る。 同様に、そしておそらくもっと重要なのは、その不在は事実ASの診断を除外している。
・加えて、HLA-B27タイピングが他の関連疾患の診断に有用な役割を果たし得る、がしかし例えばライター病のためのHLA-B27との関連はより強くはない。
・軸性脊椎関節炎の遺伝に関する予備的研究では、ASと比較して低いHLA-B27の保有率を示していた。
血管炎
・ウェゲナー肉芽腫症（GPA）、顕微鏡的多発血管炎（MPA）などの異なるAAVサブタイプは明確な遺伝的リスク要因に支えられていることが示されている。 すなわち GPAでは、HLA-DP、SERPINA1（α1-antitrypsinをエンコード）、PRTN3（proteinase-3をエンコード、PR3、これは主要なGPA関連自己抗原）とSEMA6A（semaphorin 6A） と関連している。 一方で、 MPAは、主としてHLA-DQと関連している。
・興味深いことに、GPAとMPA患者の両方が含まれる欧州ゲノムワイド関連研究GWASで、 HLA-DP、SERPINA1、PRTN3およびHLA-DQ SNPs は 臨床症候群のよりより大幅にANCA-特異性と関連していた。
・日本人の抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎（AAV）において、健康日本人対照と比較したとき、HLA-DRB1 *09：01のキャリアの頻度は、顕微鏡的多発血管炎（MPA） [P=0.0087、オッズ比（OR）1.90、95％信頼区間（CI）1.17から3.08]においてと myeloperoxidase (MPO)-ANCA-陽性AAV （P=0.0016、OR2.05、95％CI1.31から3.23）においての増加と 有意な関連を検出。
HLA-DRB1 *09：01はアジア人の中で最も一般的なHLA-DRB1対立遺伝子の一つであるが、白人集団ではまれである。
・好酸球性肉芽種性多発血管炎EGPAの病因は多因子である： この疾患は、アレルゲンや薬物への曝露によってトリガすることができ、しかし遺伝的背景はまた特にHLA-DRB4に関連も認められている。
・HLA-DRB1*04と*07対立遺伝子および関連HLA-DRB4遺伝子はEGPAを発症するリスク増加と関連している。
関節リウマチ
・遺伝的要因に関して、複数の遺伝子は、RA感受性に関与している可能性がある。
・関節リウマチ（RA）はHLAクラスII関連疾患である （2010年、Holoshitzにレビュー）。
白人血清学的陽性のRA患者の約90％は、1つまたは2つのHLA-DRB1対立遺伝子運ぶ（例えばDRB1*04:01, DRB1*04:04, DRB1*04:05, DRB1*01:01,、およびいくつかの他の）
・HLA-DRB1は、疾患感受性に貢献する主要な遺伝子座があるがしかし全体的な感受性RAと30から50％を寄与すると推定されるのみ。
・ RAにおけるACPAはの重要性は、過去10年間に明らかになり、 SE対立遺伝子とRA患者におけるACPAの出現との間に強い関連が複数の集団で実証されている 。これからは、 SE対立遺伝子によってコードされたDR分子は、 T細胞へのシトルリン化ペプチドの提示に関与していることを示唆している。
・喫煙は、実質的にACPA発現のリスクを増大させる環境要因である。興味深いことに、HLA-DRB1 SEの対立遺伝子と喫煙の間に（乗法モデルからの逸脱として定義される）遺伝子 - 環境相互作用が報告されている。
・ヨーロッパでは、HLA-DR3（DRB1*03：01）はACPA陰性RAと関連している 。
（DRB1∗03:01 対立遺伝子がまれである）日本の個体群の研究ではACPA-とRFの両方陰性のRAが DR14およびHLA-DR8のホモ接合体と関連していることが示された。
これらの観察は、HLA-DRB1対立遺伝子の寄与がACPA陰性RAで明確に異なることを示唆している。
ベーチェット病
・ベーチェット病（BD）は、未知の病因の多臓器炎症性疾患である。 BDは多因子性病因を有し、そして遺伝学、疾患の発症に重要な役割を果たしている。 HLA-B5/B*51の関連がこれまでに発見されたために最強の遺伝的感受性因子として認識されている。
・HLA-A *2601は、 HLAB*5101に独立して、おそらく、眼BDに関連付けられていることを示す
HLA-A *2601は、加えて日本において 眼BDの感受性対立遺伝子候補であることを示す
HLA-A*2601はまた乏しい視覚的予後のためのマーカーの可能性がある
・HLA-B*51非保有ベーチェット病者では、
HLA-A *26:01とブドウ膜炎の間（OR =4.19、P <0.0005、Pc<0.012）、およびHLA-A *30：04と血管病変との間（OR =13.97、P <0.00005、Pc <0.0012）もまた有意で非常に強い相関が あった。
さらに、HLA-A* 30：04は、HLA-B*51非保有者の性器潰瘍と関連していた（OR =3.89、P =0.002、Pc=0.048）
参考文献
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