前回に続きまして、関節リウマチと間質性肺疾患に関して。今回は、抗リウマチ薬と間質性肺疾患の関連についてです。ずっと以前からMTXによる肺毒性の発生、そして最近TNF阻害剤使用と間質性肺疾患発生の報告があります。とりわけ既存の肺疾患保有は薬剤性肺毒性のリスク因子ともいわれておりとくにMTXを避ける傾向になりやすいのですがはたしてどうなのでしょうか。ここ2-3年の文献を見ますと、そのあたり微妙なところのようです。
まとめ
・肺毒性に関して薬剤誘発性間質性肺疾患（ILD）は、ほぼすべての非生物学的DMARDsにて稀ではあるが重篤な有害事象として、過去に報告されている。
・Roubilleらの、RA患者におけるILDを引き起こしたか既存ILD悪化に関与したと思われる薬剤に関しての、40年近くに及ぶ体系的文献レビューでは、MTXのための32文献、LEFのため12（34の症例報告）、金製剤のために3、AZAのため1、SSZため4、TNFIのための27（31の症例報告）、RTXのため3、TCZための5（8症例報告）、ABAのために1文献を識別した。 HCQまたはアナキンラによるいかなる症例も見つからなかった。
・これらの薬剤は、ILDの誘発またはRA関連の既存ILDを悪化させる可能性があるが、治療とILD誘発毒性との因果関係を明らかに特定するのは稀な病態であるため困難なままである。
・薬剤性肺毒性DLIの画像は、肺損傷の特発性のフォームに類似点によって分類されている。画像所見に基づいて、DLIのパターンは次のように分類されている、 AIP-様、 OP-様、 過敏性肺炎（HP）様、 好酸球性肺炎様、 またはNSIP-様パターン、 または分類不可、として。
・MTXによる肺毒性では急性間質性過敏性肺臓炎が最も一般的な形態であり、 急性および亜急性過敏性肺臓炎、間質性線維症、非心原性肺水腫を伴う急性肺障害、器質化肺炎、 胸膜炎と胸水、および肺結節 を引き起こす可能性がある。
・急性型で呼吸困難、発熱、および痰のない咳が低用量MTX療法の開始後数日から数週後に発症し、亜急性型ではより緩徐に発生、治療の最初の１年以内に発生しうる、時には急性呼吸不全に進行する可能性がある。
・多くの場合のように、薬物開始後最初の20週間以内にほとんど発生している
・MTXにより誘導される肺炎の慢性型の概念自体は議論中である。 Dawsonらは、フォローアップの2年の間に臨床的に肺機能検査（PFT）で評価したMTXで治療55名 RA患者と73名コントロールRA患者を比較した場合、MTXが慢性肺線維症を生じることを示す証拠がないと報告。さらに、研究開始時にRA関連肺線維症をもつ、RA患者のサブグループにおいて、MTXは、肺機能の悪化を引き起こさなかった。
・メトトレキサートは決定的に直接RA-ILDを悪化させることが示されていない
・MTX誘発性ILD はMTX治療中いつでも発生することができる。その正確な発生率は評価することは困難であるが、RAなどのリウマチ性疾患のためにMTXを受けた患者の0.3％および8％の間であると推定されている。
・Salliot and van der Heijde らの MTXで治療3463 RA患者を含む88の研究のSLRでは、フォローアップの最大36.5ヶ月とMTX誘発性肺臓炎の15例のみを報告、 これは0.43％の発生率を表す。
・Kinderらは551のRA患者におけるMTX肺炎の5例を同定した（0.9％）。
・病理組織学的所見は小さな非壊死性肉芽腫との間質性肺炎を実証するとき、末梢好酸球増加に関連した気管支肺胞洗浄（BAL）に好酸球およびリンパ球を増加しているとき、または 患者は発熱をきたしコルチコステロイド療法で改善したとき、過敏性反応が疑われる。
・急性および亜急性肺臓炎は通常、肺胞炎、上皮細胞およびII型肺細胞過形成、 間質のリンパ球浸潤、及び、時には、好酸球浸潤が存在。
・MTXの用量または治療期間と肺毒性との関連がないことからは、特異的な反応を示唆している。
・疾病のテストの欠如を考えると、 MTX誘発性肺毒性の診断は、臨床的、画像化の組み合わせ、および病理学的議論、及び 休薬への応答、に基づいている。胸部X線写真と高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）スキャンは通常、びまん性間質浸潤影と斑状すりガラス陰影（GGO）を示し過敏性肺臓炎と一致する。HRCTはMTX肺炎の患者の> 93％においてびまん性間質性パターンを明らかにする。
・CT検査で、MTX誘発性DLIの最も頻繁なパターンがHP状のパターンである。
・びまん性または広範囲波及の斑状のGGOは、リンパ球浸潤の病理所見に対応し、小さな肉芽腫形成を伴いそれがアレルギー機序を示唆している。
・肺機能検査PFTにおけるMTX誘発性肺毒性と変質の重症度との間に明確な相関関係は証明されていない。また、MTX誘発性肺臓炎の早期検出のためのRA患者におけるPFTの定期的なモニタリングの有用性は証明されていない
・MTX肺毒性のためのいくつかの危険因子が同定されている：
60歳以上の年齢、タバコ乱用、リウマチ性胸膜病変、糖尿病、低アルブミン血症、及び以前のDMARD使用（SSZ、金製剤、またはd-penicillamine）。付加的な危険因子は、画像上間質性浸潤によって特徴付けられる既存肺疾患と腎機能障害を含め提案されている。
・肺毒性は遺伝的要因によって引き起こされるかもしれない。HLA-A *31：01対立遺伝子は日本人患者におけるMTX誘発ILDの予測因子の可能性があることが報告されている。
・最も一般的な症状は（患者の> 90％で）微熱、 80％の労作時呼吸困難ともなう乾性咳嗽。
・治療は、薬物中止、時にはコルチコステロイド療法。
・MTXの成功した再導入の報告があるが、あるが、MTXの再投与はしないことが勧められる。
・RA例にてTNF阻害薬（TNFI）により誘発、または悪化されるILD症例はPerez-Alvarezらによって2009年に検討された。
・ILDは生物学的薬剤の開始後26週の平均で発生し、15例（29％）の死亡につながった、うち70％は薬剤開始後の最初の5週間の間に発生した。 TNFI関連のILD急性悪化を経験する前の患者の41.9％が潜在的にRA関連ILDに罹患していたことは、この薬物にILDを関連させることへの課題である。
・既存ILDを持つ58名 RA患者を含む最近の研究では、RA-ILD増悪の発生率はTCZ及びABA（0％）と比較して、TNFIは高い（30.4％）ことが見出されたた（p=0.024）。
・2008年に竹内らは、6ヶ月のフォローアップ中にINFで治療された5000名の RA患者における間質性肺炎の25例を報告した (0.5%, after a mean of 2.8 infusions, patients' mean age 62.9 years)。
・2011年には小池らはETNで治療された13894名の RA患者におけるILDの77例を報告した（0.6％）。続いて2012年に同じ著者がADAで治療した3000名の患者におけるILDの17例を報告した（0.6％）。
・ILDの症例の80％が、文献に報告された薬剤開始後の最初の20週の間であった
・患者の3分の1はTNFIと組み合わせてMTXを受けていた。
・Perez-Alvarezらは、生物学的療法を受けた後ILDを発生した122人の患者（成人RA患者108人）の臨床的特徴、アウトカムとの関連性パターンを分析した。ほとんどは、60歳以上、90％がRA、65％が以前にMTXで治療された、ほとんどの患者は治療の最初の数ヶ月以内にILDを発症した、約40％は、既存の肺疾患を示していた。
・TNFIは、特に浸潤炎症細胞のアポトーシス欠損を経て、MTXの肺毒性 とMTX-ILDトリガーを容易におよび/または増強する可能性が示唆されている。
・最近では、HerrintonらはTNFIは非生物学的療法に比べて8417 名RA患者の間ではILDに関連していなかったと述べている （調整ハザード比1.03; 95％CI[0.51から2.07]）。
・また、TNFIはおそらく肺線維症の進行を安定させることが示されている。
・Bargagliら[75]が IFN治療後の肺機能の改善（肺機能検査、DLCOとHRCT異常の安定化によって評価される）を見つけたが、およびそれがRA-ILDを有する患者のための治療選択肢として考慮できることを示唆。
・アバタセプトはILDを改善またはが誘導するかどうかについての利用可能な情報なし。
・TCZでは約4500名のRA患者を対象とした無作為化臨床試験では肺毒性の証拠は認められなかった。 68歳のRA男性でTCZ治療の9ヶ月後に、既存のPFの増悪を発生していることの最近の報告がある。
・MTXまたはLEFまたはTNFIについては、ILD誘起の推定される有病率は約1％程度で比較的まれであると思われる。比較のため、RAにおけるILDの有病率の推定値は1％および58％の間で広い範囲である。
・Conwayらの最近のランダム化比較試験のメタアナリシスでは、MTXで治療された患者にて、肺疾患（RR1.53、95％CI0.46-5.01） または非感染性呼吸事象（RR1.02、95％CI0.65-1.60）に起因する死亡のリスク増はなかった 。 サブグループ解析では、MTXと生物学的薬剤の間に有意差を示さなかった。 しかし、他の合成のDMARD、特にスルファサラジン、金製剤と比較して、呼吸器合併症はMTXで治療された患者かなり多くので発症する可能性を示していた（各群の患者数が少ないため慎重に解釈する必要がある）。
・またConwayらは、2001年以降の出版物のどれもが肺臓炎の症例を記載していないと述べている。以前の試験では肺合併症のリスクが高い患者の募集がされており以降の試験でとは異なっていた可能性がある。アレルギーの臨床所見の認識の高まりはMTX誘発性肺臓炎の報告減少につながった可能性がある。
・Bongartzらは、MTXで治療された患者の間で、慎重に間質性肺疾患を観察して、肺胞炎のケースを見つけられなかった、そしてMTXとの関連づけはチャネリングバイアスによる可能性が高いと結論付けた。
・初期の研究では肺臓炎と報告されていた可能性が高く、試験のなされた日時は重要な交絡因子だと思われる。
・MTXは、RAの効果的な治療であるため、RA関連肺疾患とMTX誘発性肺毒性の区別は、臨床現場で不可欠である
・SearlesとMcKendryによって記載された基準（J Rheumatol. 1987 Dec;14(6):1164-71.） またはCarsonらによる（Semin Arthritis Rheum. 1987 Feb;16(3):186-95.）基準が、多くの場合、MTX誘発性肺炎を診断するために使用されるが、実際には、決定的に、感染の原因とRA関連の間質性肺疾患を除外することは困難である。
・MTX関連間質性肺疾患は、典型的には、RA関連ILDよりも急速に存在することが示唆されている。しかし、発症までの時間には大幅に重複がある。画像診断、および組織病理学的所見は非特異的で重複しているためRA関連ILDから薬物誘発肺毒性を区別することは困難である。
・急性または亜急性のRA肺合併症には、DLIと感染を含む。感染症の検索、鑑別除外も必要
・DLI症例報告の大部分において、薬物暴露とILDの間の関連付けがILD発症や増悪と薬物の開始の間の時間的関係を持っていて大部分は状況的である。比較対照群のないPMSの研究と観察コホート研究からは強く因果関係を把握することはできない。
・既存のILDを有する患者へのMTXなどの効果的なRA治療薬を否定する前にリスクとベネフィットを比較検討する。
・効果的なRA治療薬の必要な例では治療決定を検討する必要がある。治療は重篤なまたは悪化した肺疾患を有する患者でのみ避ける。 残りは厳重に監視され治療され良好な転帰を持ちうる。
・MTXやTNFI投与中は、特に既存ILDを持つ高齢RA患者において、注意が必要であり、継続的な警戒で早期に増悪を診断し適切に対処するために必須である。厳重な監視（PFTおよび/またはHRCT）は、既存のILDの患者で不可欠であるだけでなく、ILDのリスク要因を持ち、または軽度の呼吸器症状の示した患者のために使用されるべきであろう。
参考文献
Semin Arthritis Rheum. 2014 Apr;43(5):613-26.
Expert Rev Clin Immunol. 2013 Jul;9(7):649-57.
Can Assoc Radiol J. 2013 Aug;64(3):200-7.
Arthritis Rheumatol. 2014 Apr;66(4):803-12.
