当科でも、ANCA関連血管炎すなわち、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎や好酸球性多発血管炎性肉芽腫症をみる機会が増えてきました。これまでにもANCA関連血管炎についていろいろブログに取り上げてきました。
「ANCA関連血管炎への診断的アプローチ」では生検による病理診断を重視すること、「不明熱精査中にＡＮＣＡ検査陽性をみたとき」ではANCA検査の適正使用について、「ANCA値を血管炎の活動性指標として使えるか」では再発の前兆として使うにはまだ信頼にかけている、「ANCA関連血管炎 高齢者治療」ではステロイドのみの治療では免疫抑制剤治療併用と比較して予後が悪いこと、日本の治療アルゴリズムでは年齢と疾患の重症度で治療法を分けていたこと。
今回の勧告ではこれらをふまえたものが多いですが、治療については臓器病変があるまたは生命危機的か、臓器病変がないか、で分けています。また文献に基づいてGPAとMPA、EGPAそれぞれについてエビデンスレベルなどを添えています。
まとめ
・2009年のEULARの抗好中球細胞質抗体（ANCA）- 関連血管炎（AAV）の管理を含め、原発性の中小血管の血管炎を管理するための勧告を発表していたが、過去5年間で1691の関連論文の出版があり今回AAVに関して更新された。
・このアップデートは、欧州腎協会- 欧州透析移植協会 （ERA-EDTA）と一緒に行われた。
・多発血管炎性肉芽腫症；ウェゲナー肉芽腫症；GPA、顕微鏡的多発血管炎；MPAと好酸球性多発血管炎性肉芽腫症；チャーグ・ストラウス症候群；EGPAは、抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎（AAV）と呼ばれている。
・GPA、MPAおよびEGPAの5年生存率は、それぞれ、74–91%, 45–76% 、60–97%であると推定
・ステートメント1
AAV患者は専門医中心に行われるかそれとの密な連携で管理されることを勧める。証拠3、推薦C、投票強さ100％。
・コメント
損傷または感染から疾患活動を区別し、鑑別診断を検討する患者評価では、専門家の指導を必要とする
・ステートメント2
生検の陽性所見は血管炎診断を強く支持する。新規に診断確立や再発性血管炎が疑われるときのさらなる評価のため生検をお勧めする。証拠3、推薦C、投票強度81％。
・コメント
pauci-immune型糸球体腎炎や任意の器官で壊死性血管炎などの血管炎の病理組織学的証拠は、診断のためのゴールドスタンダードのままである。
生検の診断率は病型、標的臓器によるが、たとえば腎障害を伴うGPA患者では腎生検からの診断率は91.5％と高い。
肺生検、経気管支肺胞組織の生検の診断感度はある研究で、GPAで12％のみで、EGPAのため66.7％。
・ステートメント3
新規発症で臓器病変のあるまたは生命危機的AAVの寛解誘導のために、グルココルチコイド（ＧＣ）およびシクロホスファミド（ＣＹ） ORリツキシマブ（ＲＴＸ）のいずれかの組み合わせでの治療をお勧めする
シクロホスファミド
GPAとMPAのため； 証拠1A、推薦A、投票強度100％。
EGPAのため； 証拠3、推薦C、投票強度88％。
リツキシマブ
GPAとMPAのため； 証拠1B、推薦A、投票強度82％。
EGPA； 証拠3、推薦C、投票強度59％。
・コメント
1970年代以来、 グルココルチコイド（1mg/ kg/日、最大1日用量80mg）と、シクロホスファミドＣＹ（2 mg/kg/day、最大200 mg/日） の組み合わせからなる治療はAAVにおける寛解導入のために使用されてきた。
ＣＹパルスは、3つの研究のメタアナリシスで検討され、ＣＹパルスは、経口ＣＹよりも少ない副作用と関連し、寛解を達成する可能性が高いと結論づけた。
パルスレジメンは、全体的なＣＹ総投与量減少と、膀胱に関連する合併症リスクを減少させるために好まれる
EGPAでのＣＹ使用のための証拠の等級はGPA/ MPAのためのより低い。それはEGPA治療のための無作為化比較試験（RCT）が発表されていないため。
AAVにおけるＲＴＸは、2つのRCTでテストされている。ＲＴＸ投与量は、375 mg/m2 で週1回投与、4回投与
ＲＴＸはＣＹへ非劣性であり疾患再発のためのより効果的と思われた。
ＧＣ減量の目標は治療開始3か月後にプレドニゾロンの7.5mg～10mg（または同等の）間にするのが適切と考えている。
・ステートメント4
臓器病変のないAAVの寛解誘導のため、ＧＣおよび メトトレキサート（ＭＴＸ） ＯＲ ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）のいずれかの組み合わせでの治療をお勧めする。
ＭＴＸ 証拠1B、推薦B、投票強度77％。
ＭＭＦ 証拠1B、推薦C、投票強度65％。
・コメント
ＭＴＸ（20〜25mg/週、経口または非経口）は正常腎機能を有するより軽症疾患患者においてCYの代わりに使用することができる。
経口MTXは6ヶ月で経口CYに非劣性であったが、長期的フォローアップはMTX群はCY群と比較して疾病コントロール有効性には劣っていたことを明らかにした。 したがってMTXは非臓器病変疾患でのみ考慮すべきである。
非臓器病変の例としては、腎障害の不在下にての、骨病変（侵食）または軟骨崩壊や嗅覚機能障害や難聴の伴わない鼻・副鼻腔疾患、潰瘍のない皮膚病変、筋炎（骨格筋のみ）、非空洞性の肺結節/喀血を伴わない浸潤影。
審議員の多くは以下のような病態でのMTXやMMF使用はすべきでないと強調：髄膜病変、眼窩後部疾患、心臓障害、腸間膜の関与、急性発症の多発単神経炎、重度の肺出血。
・ステートメント5
AAVにおける臓器病変のあるまたは生命危機的な再発のため、GC および CY OR RTXのいずれかの組み合わせで治療をお勧めする。
リツキシマブ
GPAとMPAのため； 証拠1B、推薦A、投票強度94％。
EGPAのため； 証拠4、推薦D、投票強度100％
シクロホスファミド
GPAとMPAのため； 証拠1A、推薦A、投票強度88％。
EGPAのため； 証拠3、推薦C、投票強度88％。
・コメント
ほとんどのAAVの治療試験では疾患の新規または再発性の参加者の区別をしていない。いくつかでは患者をランダム化するときに区別している。最大のRCTは、 新規または再発性疾患により層別化された参加者でAAVの（RAVE）寛解導入のためのリツキシマブの使用を調査した： リツキシマブで治療された再発性疾患を有するものは、6ｶ月と12ｶ月の時点で寛解になる可能性が高かった。
CYの累積投与量は毒性に関連しているので審議員は疾患再発のためCYよりもRTXの勧告に大きな強度をつける。
GC投与量の一時的な増加によるAAVの非重度の再発の治療は、ほとんどで疾患の寛解を復元するが、しかし比較的短期間内に再発はよくみられる。したがって、免疫抑制寛解維持療法の強化や変更による治療をお勧めする。
・ステートメント6
血漿交換は、新規または再発性疾患の設定で急速進行性糸球体腎炎に起因したAAVおよび>500 µmol/L (5.7 mg/dL)での血清クレアチニンレベルを有する患者のために考慮すべき。 証拠1B、推薦B、投票強度77％。
血漿交換はまた、重度のびまん性肺胞出血の治療のために考慮することができる。 証拠3、推薦C、投票強度88％。
・コメント
血漿交換（PLEX）は、通常、重度の腎機能障害またはびまん性肺胞出血を持つもののためになされる。
腎機能障害または透析を必要とする患者での試験で最大規模のものはMEPEXで、長期追跡および分析も発表されておりPLEXは3ヶ月で末期腎疾患や死亡を予防する上で価値があるとされた。
抗糸球体基底膜（GBM）抗体陽性であるAAVを有する患者においてPLEXのための潜在的な利点もある、特に糸球体基底膜上のIgGの線形染色がある人で。
・ステートメント7
AAVの寛解維持のために、低用量GCおよびアザチオプリン（AZP）、RTX、MTXまたはMMFのいずれかの組み合わせでの治療をお勧めする。
アザチオプリン GPAとMPAのため； 証拠1B、推薦A、投票強度94％。
リツキシマブ GPAとMPAのため； 証拠1B、推薦A、投票強度59％。
メトトレキサート GPAとMPAのため； 証拠1B、推薦A、投票強度53％
ミコフェノール酸モフェチル GPAとMPAのため； 証拠1B、推薦A、投票強度53％
アザチオプリン EGPAのため； 証拠3、推薦C、投票強度77％。
・コメント
AZP（2mg/ kg /日）は経口CYよりも安全で、しかし再発を防止するのに18ヶ月の時点として有効であった。
MTX(20–25 mg/kg/week)はもし血清Cre値が
IMPROVE トライアルの結果から、AZPは寛解維持のためのMMFよりも好ましい。
標準的な寛解維持にトリメトプリム/スルファメトキサゾール (800/160 mg twice daily)投与は、GPAにおける再発のリスクを減らすことができる。
・ステートメント8
AAVのための寛解維持療法は、持続的寛解の誘導後、少なくとも24ヶ月間継続されることをお勧めする。 証拠4、推薦D
投票強度は、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）持続陽性疾患のための75％、MPO陰性疾患のための62％、PR3持続陽性疾患のための100％、PR3陰性疾患のための92％。
・コメント
治療の早期中止は再発のリスク増加と関連している。
再発リスクに関するデータの大部分は、観察コホートデータ及び臨床試験の長期追跡の組み合わせからきている。
一般的には、GCの漸減の試みは、免疫抑制剤の漸減に先立ってなされるべき
・ステートメント9
治療耐性有するAAVで寛解誘導治療のために、リツキシマブからシクロホスファミド、またはリツキシマブからシクロホスファミドへの切り替えをお勧めする。これらの患者は、臨床試験でさらに評価し、潜在的な登録のための専門センターとの緊密な連携して管理されるべき。 証拠3、推薦C、投票強度71％。
・コメント
治療抵抗性の疾患はEULARによって次のように定義される。111
急性AAVにおける標準的治療による治療の4週間後に、急性AAVで変化なしまたは増加した疾患活動性
または
治療の6週間後に、<疾患活動性スコアの50％減少（例えば、バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）またはBVAS/ウェゲナー肉芽腫症（WG））として定義される 応答の欠如、
または
治療の>12週間後に、疾患活動性スコア上の少なくとも大項目1つまたは小項目3つの存在のように定義された慢性、持続性の疾患 。
・ステートメント10
AAV治療に変更に関する決定は、ANCA値テストではなく、構造化された臨床的評価でなされることをお勧めする。 証拠4、推薦D、投票強度100％。
・ステートメント11以下 略
参考文献
Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1583-94.
