先日の外来で他の医師から引き継ぎました関節リウマチの患者さんで、眠剤の継続処方の希望がありその理由を尋ねましたところ、寝るときに脚が火照って仕方がないので眠れないとのことでした。この不快感の原因としていわゆる“むずむず脚症候群”も思いつきましたので、いろいろ文献を調べました。この疾患の治療にはここ数年次々に新規承認薬がでています。病名は、レストレスレッグス（下肢静止不能）症候群（RLS）といわれ、米国ではウィリス-エクボンWillis-Ekbom症候群（WED）ともいわれています。
まとめ
・レストレスレッグス（下肢静止不能）症候群（RLS）は、一般的な障害であり、週2回以上発生し、人口の1.5％－2.7％に少なくとも中程度の苦痛を引き起こしている
・我々のアルゴリズムは2004年に出版されて以来、いくつかの新薬の有効性を含め多くがその治療に関して変更されてきた
・ここでは、断続的RLS 、慢性持続的RLS、および難治性RLSでの、RLS管理を考慮している
・RLSは通常、四肢の不快感に関連して脚を動かしたい衝動を特徴としている。症状は安静時にしたとき発生し、運動により軽減し、夕方や夜に最悪となる。 周期性四肢運動として知られている睡眠中の脚の不随意な収縮に関連している。多くは入眠障害や不眠症持続の原因となっている。患者の約50％で家族性である。いくつかの素因候補遺伝子は、ゲノム全体の関連解析によって同定されている。特発性または後天性要因、特に鉄欠乏症および慢性腎不全に関連する可能性がある。
断続的なRLS
・治療を必要とするほど面倒な下肢静止不能で、しかし平均で週に2回以下の頻度で発生する RLSとして定義される
非薬理学的アプローチ
・患者の鉄状態（早朝空腹時の鉄代謝パネル：鉄、血清フェリチン、総鉄結合能、および鉄飽和の割合）を決定する。鉄貯蔵が低い場合、鉄補充を投与する
血清フェリチン濃度が低値、または鉄飽和度が低いとき、鉄欠乏の原因は追求されるべきであり、補充治療は提起される。
フェリチンレベル 75μg/ L未満を有する患者の治療は症状を改善することが示されている。
硫酸第一鉄325 mg（元素鉄65mg）と吸収を高めるためビタミンC製剤とを組み合わせる
フォローアップのフェリチン値の測定はそれが75μg/ mL以上に、鉄飽和度の割合は20％以上に、なるまで。
・退屈な時間に症状を軽減するためにビデオゲームやクロスワードパズルなどの精神刺激活動をすすめる
・カフェインの節制のトライアル検討する
これらは臨床試験からでなく科学的研究に基づく
・抗うつ薬、神経遮断薬、ドーパミン遮断剤（例えばメトクロプラミドなど）、または鎮静抗ヒスタミン薬（非処方薬に見られるものを含む）が寄与している可能性があるかどうか、そしてそれら中止は患者の害を引き起こすことなく可能であるかどうかを考える
薬物療法
・カルビドパ/レボドパ25 mg/100 mgまたは徐放性製剤
以下の様な状況で断続的に発生するRLS/ WEDに使用することができる； 夕方に、就寝時に発生する、または間夜中に目覚める、飛行機や長時間の車の乗り物や映画館の出席など具体的な活動に伴うRLSのため
最大吸収のために、レボドパは、高タンパク質食品と一緒に取られるべきではない。
増強Augmentationは、毎日レボドパを服用している患者の最大70％で発生する可能性、よってレボドパは週3回より少なく断続的な使用のために処方されるべき
・コデインなどの低力価オピオイド、またはトラマドールなどのオピオイド作動薬
通常、就寝時のこれら間欠的な使用は有効であることができる。
コデイン30～60mgの用量で、アセトアミノフェンとの組合せ製剤にて通常利用できる、またはトラマドール50～100 mgを就寝時や夜間にとることができる。 便秘や吐き気が発生することがある。
・ベンゾジアゼピンや、テマゼパム、ゾルピデム、ザレプロン、またはエスゾピクロンなどのベンゾジアゼピン作動薬
これらは患者が精神生理学的な不眠など睡眠不足の別の原因もある場合は特に有用でありうる。
ゾルピデム（マイスリー-R）（5-10mg）およびザレプロン（5-10mg）のような短時間作用薬は、RLS/WEDによって引き起こされる入眠障害不眠症のために役立つかもしれない。
エスゾピクロン（1-3mg）（ルネスタR）のような中間作用型の薬剤は、 夜の後半に患者を目覚めさせるRLS / WEDための役に立つかもしれない。
RLSのためのベンゾジアゼピンの充分な比較試験はない。
慢性持続性RLS
・頻繁に通常、週2回以上の治療が必要なほど面倒で中程度または重度の苦痛をもたらす RLSとして定義
非薬理学的アプローチ
・断続的なRLSの場合と同じ。鉄貯蔵はすべての患者でチェックする必要がある。
薬物療法
・非エルゴットドーパミンアゴニスト（プラミペキソール、ロピニロール、またはロチゴチンパッチ）
α-2-δリガンドはうつ病と体重増加を引き起こす可能性があり、この条件下ではドパミンアゴニストは選択
プラミペキソール（ビ・シフロール）は通常、主なRLS症状が開始する2時間前、一日一回0.125mgで開始される。
効果が得られるまで、用量は0.125 mgを2～3日ごとに増加する。0.75または1.0 mgを超えてはならない。
ロピニロール（レキップ）は通常、主な症状の1.5時間前に0.25～0.5 mgで開始される、および0.25～0.5 mgを2～3日ごとに増加する。
一部の患者は、経口薬の1日2回投与量を必要とし、１回めの用量は 午後遅くまたは夕方に、2回めの用量は寝る前に。
ロチゴチンパッチ（ニュープロパッチ）は、1日1回が適用され、 1mgで開始して増加し、 必要に応じて、2～3 mg
これらアゴニストのマイナーな副作用は吐き気、ふらつきが含まれ、通常10～14日以内に解決する。
増強augmentationと衝動調節障害が2つの大きな問題。
・α-2-δカルシウムチャネルリガンド（ガバペンチン、プレガバリン、またはガバペンチンenacarbil）
これらは慢性疼痛を軽減することができ、不安や不眠の治療に役立つかもしれない
昼と夜の大半を通じて症状が存在する場合は、ロチゴチンパッチまたはガバペンチンenacarbilなど長時間作用剤の使用を検討
ガバペンチン（ガバペン）及びプレガバリン（リリカ）（表3）は、通常、1日1回または2回の用量として投与される、 午後遅くまたは夕方または就寝前に。
治療は、ガバペンチン300mg またはプレガバリン100mg／日にで開始すべきで、必要に応じて数日ごとに増加させる
ガバペンチンenacarbil（レグナイト）はガバペンチンのプロドラッグである、吸収後ガバペンチンに変換される。午後5時に600mgを1日1回の単回投与として投与される。
クラス固有の副作用は眠気、めまい、ふらつき、体重増加、およびうつ病が含まれている
最初の薬が無効または不完全に許容された場合は、同じクラスの別のエージェントへの変更を検討する。
最初に試したクラスの1つ以上の薬物が無効または不完全に容認された場合は、他のクラスの薬への変更（アゴニストおよびα-2-δリガンド）を考える
難治性RLS
・第一選択薬の許容用量での単独療法に、有効性の減少、増強augmentation、または有害な影響により反応しないもの
・鉄貯蔵を再チェックする必要がある。血清フェリチンレベルが50～75μg/ L未満である場合には、経口鉄補給が処方されるべき。吸収不良または経口鉄摂取が許容されない場合、血清フェリチンレベル増加を生じない場合、 鉄の静脈内投与が考慮されるべき。
・その他の悪化の要因を探る、抗ヒスタミン薬などRLSを悪化させうる薬剤の使用、睡眠時無呼吸症または慢性睡眠不足など
・異なるクラスの薬剤との併用療法を検討
α-2-δリガンドで治療された患者のためのドーパミンアゴニスト、またはその逆。
ベンゾジアゼピン（下肢静止不能が不眠を生じたとの夜に主に存在している場合）、または低または高効能オピオイドを含んでいてもよい。
鉄欠乏の血清マーカーは、脳内鉄濃度を反映しない場合があり、したがって静脈内鉄投与が全身鉄貯蔵を考慮せずに患者のために提案されている。
まとめ
・レストレスレッグス（下肢静止不能）症候群（RLS）は、一般的な障害であり、週2回以上発生し、人口の1.5％－2.7％に少なくとも中程度の苦痛を引き起こしている
・我々のアルゴリズムは2004年に出版されて以来、いくつかの新薬の有効性を含め多くがその治療に関して変更されてきた
・ここでは、断続的RLS 、慢性持続的RLS、および難治性RLSでの、RLS管理を考慮している
・RLSは通常、四肢の不快感に関連して脚を動かしたい衝動を特徴としている。症状は安静時にしたとき発生し、運動により軽減し、夕方や夜に最悪となる。 周期性四肢運動として知られている睡眠中の脚の不随意な収縮に関連している。多くは入眠障害や不眠症持続の原因となっている。患者の約50％で家族性である。いくつかの素因候補遺伝子は、ゲノム全体の関連解析によって同定されている。特発性または後天性要因、特に鉄欠乏症および慢性腎不全に関連する可能性がある。
断続的なRLS
・治療を必要とするほど面倒な下肢静止不能で、しかし平均で週に2回以下の頻度で発生する RLSとして定義される
非薬理学的アプローチ
・患者の鉄状態（早朝空腹時の鉄代謝パネル：鉄、血清フェリチン、総鉄結合能、および鉄飽和の割合）を決定する。鉄貯蔵が低い場合、鉄補充を投与する
血清フェリチン濃度が低値、または鉄飽和度が低いとき、鉄欠乏の原因は追求されるべきであり、補充治療は提起される。
フェリチンレベル 75μg/ L未満を有する患者の治療は症状を改善することが示されている。
硫酸第一鉄325 mg（元素鉄65mg）と吸収を高めるためビタミンC製剤とを組み合わせる
フォローアップのフェリチン値の測定はそれが75μg/ mL以上に、鉄飽和度の割合は20％以上に、なるまで。
・退屈な時間に症状を軽減するためにビデオゲームやクロスワードパズルなどの精神刺激活動をすすめる
・カフェインの節制のトライアル検討する
これらは臨床試験からでなく科学的研究に基づく
・抗うつ薬、神経遮断薬、ドーパミン遮断剤（例えばメトクロプラミドなど）、または鎮静抗ヒスタミン薬（非処方薬に見られるものを含む）が寄与している可能性があるかどうか、そしてそれら中止は患者の害を引き起こすことなく可能であるかどうかを考える
薬物療法
・カルビドパ/レボドパ25 mg/100 mgまたは徐放性製剤
以下の様な状況で断続的に発生するRLS/ WEDに使用することができる； 夕方に、就寝時に発生する、または間夜中に目覚める、飛行機や長時間の車の乗り物や映画館の出席など具体的な活動に伴うRLSのため
最大吸収のために、レボドパは、高タンパク質食品と一緒に取られるべきではない。
増強Augmentationは、毎日レボドパを服用している患者の最大70％で発生する可能性、よってレボドパは週3回より少なく断続的な使用のために処方されるべき
・コデインなどの低力価オピオイド、またはトラマドールなどのオピオイド作動薬
通常、就寝時のこれら間欠的な使用は有効であることができる。
コデイン30～60mgの用量で、アセトアミノフェンとの組合せ製剤にて通常利用できる、またはトラマドール50～100 mgを就寝時や夜間にとることができる。 便秘や吐き気が発生することがある。
・ベンゾジアゼピンや、テマゼパム、ゾルピデム、ザレプロン、またはエスゾピクロンなどのベンゾジアゼピン作動薬
これらは患者が精神生理学的な不眠など睡眠不足の別の原因もある場合は特に有用でありうる。
ゾルピデム（マイスリー-R）（5-10mg）およびザレプロン（5-10mg）のような短時間作用薬は、RLS/WEDによって引き起こされる入眠障害不眠症のために役立つかもしれない。
エスゾピクロン（1-3mg）（ルネスタR）のような中間作用型の薬剤は、 夜の後半に患者を目覚めさせるRLS / WEDための役に立つかもしれない。
RLSのためのベンゾジアゼピンの充分な比較試験はない。
慢性持続性RLS
・頻繁に通常、週2回以上の治療が必要なほど面倒で中程度または重度の苦痛をもたらす RLSとして定義
非薬理学的アプローチ
・断続的なRLSの場合と同じ。鉄貯蔵はすべての患者でチェックする必要がある。
薬物療法
・非エルゴットドーパミンアゴニスト（プラミペキソール、ロピニロール、またはロチゴチンパッチ）
α-2-δリガンドはうつ病と体重増加を引き起こす可能性があり、この条件下ではドパミンアゴニストは選択
プラミペキソール（ビ・シフロール）は通常、主なRLS症状が開始する2時間前、一日一回0.125mgで開始される。
効果が得られるまで、用量は0.125 mgを2～3日ごとに増加する。0.75または1.0 mgを超えてはならない。
ロピニロール（レキップ）は通常、主な症状の1.5時間前に0.25～0.5 mgで開始される、および0.25～0.5 mgを2～3日ごとに増加する。
一部の患者は、経口薬の1日2回投与量を必要とし、１回めの用量は 午後遅くまたは夕方に、2回めの用量は寝る前に。
ロチゴチンパッチ（ニュープロパッチ）は、1日1回が適用され、 1mgで開始して増加し、 必要に応じて、2～3 mg
これらアゴニストのマイナーな副作用は吐き気、ふらつきが含まれ、通常10～14日以内に解決する。
増強augmentationと衝動調節障害が2つの大きな問題。
・α-2-δカルシウムチャネルリガンド（ガバペンチン、プレガバリン、またはガバペンチンenacarbil）
これらは慢性疼痛を軽減することができ、不安や不眠の治療に役立つかもしれない
昼と夜の大半を通じて症状が存在する場合は、ロチゴチンパッチまたはガバペンチンenacarbilなど長時間作用剤の使用を検討
ガバペンチン（ガバペン）及びプレガバリン（リリカ）（表3）は、通常、1日1回または2回の用量として投与される、 午後遅くまたは夕方または就寝前に。
治療は、ガバペンチン300mg またはプレガバリン100mg／日にで開始すべきで、必要に応じて数日ごとに増加させる
ガバペンチンenacarbil（レグナイト）はガバペンチンのプロドラッグである、吸収後ガバペンチンに変換される。午後5時に600mgを1日1回の単回投与として投与される。
クラス固有の副作用は眠気、めまい、ふらつき、体重増加、およびうつ病が含まれている
最初の薬が無効または不完全に許容された場合は、同じクラスの別のエージェントへの変更を検討する。
最初に試したクラスの1つ以上の薬物が無効または不完全に容認された場合は、他のクラスの薬への変更（アゴニストおよびα-2-δリガンド）を考える
難治性RLS
・第一選択薬の許容用量での単独療法に、有効性の減少、増強augmentation、または有害な影響により反応しないもの
・鉄貯蔵を再チェックする必要がある。血清フェリチンレベルが50～75μg/ L未満である場合には、経口鉄補給が処方されるべき。吸収不良または経口鉄摂取が許容されない場合、血清フェリチンレベル増加を生じない場合、 鉄の静脈内投与が考慮されるべき。
・その他の悪化の要因を探る、抗ヒスタミン薬などRLSを悪化させうる薬剤の使用、睡眠時無呼吸症または慢性睡眠不足など
・異なるクラスの薬剤との併用療法を検討
α-2-δリガンドで治療された患者のためのドーパミンアゴニスト、またはその逆。
ベンゾジアゼピン（下肢静止不能が不眠を生じたとの夜に主に存在している場合）、または低または高効能オピオイドを含んでいてもよい。
鉄欠乏の血清マーカーは、脳内鉄濃度を反映しない場合があり、したがって静脈内鉄投与が全身鉄貯蔵を考慮せずに患者のために提案されている。
