TAFRO症候群に対してステロイド単独療法では効果不十分で免疫抑制剤のシクロスポリンを併用開始したところ病態は改善しました。その後徐々に血圧が高くなり、これまでは高血圧の指摘もなかったことから、薬剤性を疑いました。ステロイドによる血圧上昇もよく知られていますが、そのタイミングからはシクロスポリンからの可能性が高そうです。これら薬剤による高血圧症の特徴はどうなのでしょうか。各文献からまとめました。
まとめ
・高血圧患者のほとんどは、本態性や腎疾患、腎動脈狭窄、または一般的な内分泌疾患（高アルドステロン症や褐色細胞腫など）の二次性のよく知られた形態を有しているが医師はたいてい薬物誘導性の高血圧症をあまり認識していない。
・多くの治療薬や化学物質は、 血圧の持続的または一過性の増加を誘導し、 または降圧薬の効果を妨害し、細胞外のボリュームのナトリウム保持および拡大を引き起こし、交感神経系を活性化し、血管収縮を誘導する可能性がある
・もともと十分に制御されていた血圧の患者で、急性の血圧上昇が示されている場合、血圧を上昇させうる薬剤又は化学物質の使用を 疑うべき
・スニチニブ、ベバシズマブなどのVEGF阻害剤
・機序は、一酸化窒素産生の減少による血管緊張の増加 （平滑筋弛緩なし） 、VEGF阻害剤誘導される内皮損傷（脱落）と機能不全による末梢血管抵抗の増加、毛細管の希薄化
・シクロホスファミド、イホスファミドなどのアルキル化剤は、36％の高血圧症の発生率と関連 。
・機序は、血管内皮機能の破壊は攣縮につながり、これは 高血圧に関与している可能性がある、慢性毒性は腎血管内皮損傷を引き起こし、 遅発性に高血圧および微量アルブミン血症につながる
・シクロスポリン、タクロリムス などのカルシニューリン阻害の免疫抑制剤
・シクロスポリン誘発性高血圧症の発生率は、患者集団と併存疾患によって異なり、移植患者における新規発症高血圧の発生率は11％から80％の間の範囲で、用量および治療期間に依存する。
・シクロスポリンのトラフ濃度と拡張期血圧との間に有意な相関がある 。
・この高血圧は、血圧の正常な夜間下降の不在または逆転を伴う概日リズムの乱れによって特徴づけられる
・シクロスポリンが血圧をあげる機序は、交感神経活動を増加させる、腎臓の近位尿細管の再吸収を増加させる、血管拡張性プロスタグランジンの合成変化、レニン-アンジオテンシン系の変化、 そして、直接血管効果、などが仮定されている。
・カルシウム拮抗薬は、シクロスポリンの腎臓および血管作用を阻害し、血管収縮を逆転させることによって血圧を低下させるためよく使用されてきたが、それはまたシクロスポリン血中レベル増加といった逆説的な効果を有する。
・タクロリムスは、シクロスポリンによるそれよりはより少ない血圧上昇をきたし、したがって、タクロリムスへの切り替えはシクロスポリン誘発性高血圧症の患者で考慮することができる。
・タクロリムスに伴う高血圧症の報告された発生率は、それが使用される用量および条件に応じて、30％〜80％
・ACE-I、ARB、 β遮断薬、カリウム温存薬は、それらを使用する際にカルシニューリン阻害剤と組み合わせて、重度の高カリウム血症を引き起こす可能性があり、注意が必要
・ミコフェノール酸モフェチル（MMF）と高血圧の発生率は、用量に応じて28％から80％の範囲 。
・コルチコステロイドによる治療を受けた患者の20％が高血圧を開発する。
・ステロイドと血圧上昇は用量依存的である 。 80～200 mg/日の投与量での経口コルチゾールは、24時間以内に15 mmHgの収縮期血圧を増やすことができる。
・ステロイドによる血圧上昇の機序は、ミネラルコルチコイド受容体の活性化を介して、9-α-Fluoroprednisoloneと9-α-fluorocortisol媒介によるBP増加、 酵素11-αヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することによりグルココルチコイドのミネラルコルチコイドへの変換のカルベノキソロンの強化ありしたがって、ミネラルコルチコイド受容体を活性化しBPを上げる、 脂肪酸代謝を介しての、PPAR-α依存性機構 、ナトリウムおよび血液量の増加、代謝性アルカローシスを伴う低カリウム血症、そして、血漿レニンおよびアルドステロンレベル抑制 、血管作動性アミンへの血管の感受性の増加
・ミネラルコルチコイド性の高血圧はナトリウム依存性であり、そして循環ボリュームに影響するが、 一方で、グルココルチコイド高血圧はナトリウム独立性であり、そして循環する血管作動作用物質への血管の反応性感度の上昇に起因すると考えられている。
・高塩分食は明らかにステロイド性の高血圧症を悪化させる。したがってこれら患者に対しての生活習慣変更の指導は降圧薬を開始する前に検討する。
・NSAIDｓ誘発性高血圧について
・COX-2選択的阻害剤（coxibs）、非選択的（ns）-NSAIDsともに血圧上昇をきたしうるが、メタ分析からは、coxibsはns-NSAIDs or placeboのいずれかよりも高い高血圧を生成するようである。Coxibsのうちセレコキシブ、バルデコキシブおよびルミラコキシブは多少の血圧効果を持っていたのに対して、ロフェコキシブおよびエトリコキシブは著しい血圧効果を持っていた。
参考文献
Crit Rev Oncol Hematol. 2015 Jan;93(1):28-35.
J Hypertens. 2009 Dec;27(12):2332-41.
