肺炎治療で入院されその後ADL改善のためリハビリ入院中の方ですが、数時間で徐々に応答が乏しくなり翌日には傾眠的になりました。多少発語はあるのと明らかな四肢の脱力や麻痺なく、主に代謝性障害を念頭に意識障害の鑑別をいろいろ検討しています。その中で、血清アンモニア値が正常上限を超えていました。とくに肝疾患歴はない方です。数日前の検査にも今回の検査にも沈渣で膿尿所見あり、グラム染色でも陰性桿菌と貪食を認めているとのことで、尿路感染と関連した高アンモニア血症なのでしょうか。数日前の尿検査でpHが8を超えていて、今回の尿沈渣でリン酸アンモニウムマグネシウム結晶は認めないとのことでしたが。。 文献をまとめてみました。
まとめ
・全身循環中のアンモニアの血漿濃度は、通常は非常に低い（<40μmol/L）
・組織で生産されるアンモニアの多くは、グルタミンに変換される。グルタミンはまた、腎臓によって排泄され、および腸細胞によるエネルギー生産のために利用され、これは、アラニン、シトルリン、及びアンモニアへの窒素副産物を変換する、 これは血流を介して肝臓に輸送されます。アンモニアは、肝細胞中の尿素サイクルに入るか、最終的にグルタミンに転換される。
・尿素サイクルが、アンモニア負荷を制御することができない場合は高アンモニア血症をきたす
・毒性アンモニアの臨床的特徴は脳に対してであり、他の組織に対して毒性ではない。効果的な治療なしでは、通常神経障害症状は数日かけて発展し、しばしば嘔吐や無気力に関連し、傾眠、見当識障害へ進み、昏睡や死へと進行する。
・高アンモニア血症の徴候と症状は、神経学的には正常で軽度の認知と精神運動の変化から、障害者知的機能、人格変化、意識レベルの変化、および神経筋機能不全に至るまでの範囲である。
・高アンモニア血症の臨床的特徴は様々であるが、それらは主に神経学的である。断続的な運動失調、知的障害、行動障害、てんかん、周期的な頭痛や断続的な嘔吐がその特徴を示す
・最大のアンモニア濃度の合計持続時間は患者の神経学的転帰と陰性相関している。アンモニア濃度が300 mmol/Lを超えたときにこれが懸念される。
・グルコース負荷で誘発されるインスリン分泌へのアンモニアの阻害により媒介される糖尿病誘発効果を発揮する
・ルーチンの調査は、多くの場合役に立たず、血清アンモニアの測定が診断を行うための鍵であるため、診断が見逃されないよう、疾患への疑いの高い程度が重要である。
・血清アンモニア値の測定は、肝機能が正常であっても、原因不明の脳症を呈するすべての患者における基本的な調査の一部でなければならない。
・肝機能異常のない文脈における高アンモニア血症は、鑑別診断がより挑戦的で困難になる
・高アンモニア血症の認識と治療の開始の遅れは、患者にとって有害な結果を有することができる。
・正確なアンモニア濃度を得るために、サンプルが適切に得られなければならない。通常、静脈血から取得され、かつ迅速にそれを分析する研究室に氷上で輸送される。
・いくつかの要因が誤ってアンモニアレベルを上昇させる可能性がある： 高い食事性タンパク質（>35％） 、 喫煙（多くのタバコはアンモニア添加物が含まれている）、止血帯またはこぶし握りの長期適応、採取から分析までの長期の経過時間
・最も一般的な原因は、肝臓障害
・非肝臓疾患による高アンモニア血症はあまり一般的ではないため、診断は悲惨な結果で、見逃しまたは遅延されうる。
・成人患者における非肝高アンモニア血症のための説明は、薬剤効果、尿路感染症、遅発性酵素欠損症、およびその他の要因が含まれる。
・成人の非肝臓性高アンモニア血症の原因
尿素サイクルの遺伝性欠陥
二次尿素サイクル障害 遺伝性：アミノ酸輸送欠陥、獲得性：栄養性アルギニン欠乏
脂肪酸酸化の遺伝性欠陥
遺伝性有機酸障害
血液量減少性ショック、うっ血性心不全
門脈体循環シャントを伴う循環異常
医薬品;抗痙攣薬：バルプロ酸ナトリウム、トピラメート;（カルバマゼピン？）化学療法薬：アスパラギナーゼ、5-フルオロウラシル、その他：サリチル酸塩、リツキシマブ
血液学的悪性疾患：多発性骨髄腫、白血病
ウレアーゼ産生細菌と尿路感染、 尿路障害
過度のアミノ酸負荷増加/異化：胃腸出血、グリシン灌漑、悪液質þ高タンパク
その他：ヒポグリシン中毒、遠位尿細管性アシドーシス（RTA）、Reye’s症候群
・診断的に、アシドーシス、ケトーシス、低血糖、低重炭酸塩レベルの存在は、 高アンモニア血症の根本的な原因が、有機アシデミア、全身性カルニチン欠乏症、Reye症候群、毒素、薬物効果、または肝疾患が原因と考えられることを示している。 その一方で、乳酸値が正常で高アンモニア血症に関連付けられる代謝性アシドーシスがないときには、UCD、二塩基性アミノ酸尿、または新生児の一過性高アンモニア血症は可能性がある。
・尿路でウレアーゼ産生細菌に感染しているとき、ウレアーゼは尿中の尿素をアンモニウムイオン(NH4+)へ加水分解する。NH4+は尿のpHを上昇させる。一方、アンモニウムイオンはアルカリ尿中にて親油性のアンモニア(NH3)となる、それは容易に膀胱壁を通って膀胱静脈叢に転送される。
・P. mirabilis, K. pneumonia, Pseudomonas aeruginosa は、尿路感染症に関連する一般的なウレアーゼ産生菌である。[Nat Clin Pract Urol. 2007 Aug;4(8):455-8.]
・細菌（例えば、Proteus種、Corynebacterium種またはStaphylococcus種）がウレアーゼを生成する場合、アンモニアが尿素から生成され尿はアルカリ性（pHが8〜9）となる。NH3のpKaは9.15であるので、約1：1にNH 3とNH4þ比が増加し、そして、遊離アンモニアは血液中に拡散する。
・ウレアーゼ産生細菌は、とりわけ Proteus mirabilis , Corynebacterium 種,Helicobacter pylori , やKlebsiella や Morganella 種などが含まれる。
・尿中分離細菌のウレアーゼ活性 [泌尿器科紀要.1989; 35(2):277-281] 抄録より：
尿中細菌のウレアーゼ活性の陽性率を調べると,Proteus, Morganella, Klebsiellaで90%以上の株で陽性であり,E. coliは全例陰性であった。球菌についても陽性をしめすものがあった。 各細菌のウレアーゼ活性を定量的に調べた。M.morganii, S. epidermidisに強い活性があった。P.mirabilis, K.pneumoniae, P.aeruginosaは中等度の活性を示した。 ヒト尿にウレアーゼ産生菌を混入し,尿pHの変化を調べた。P.mirabilis接種例で著しい尿pHの上昇があり,ウレアーゼ活性が強いことが示唆された。またM.morganii, S.epidermidisにも尿pH上昇を認めたが、P.aeruginosaでは尿pHは上昇しなかった。
・これら微生物による感染での高アンモニア血症の発生が文献で報告されている。 (Morganella morganii)[Aging Clin Exp Res. 2007 Dec;19(6):506-8.]、[Nat Clin Pract Urol. 2007 Aug;4(8):455-8.]
・この状況は、先天性泌尿器科欠陥を有する患者、尿管S状結腸吻合術等の外科的移植のまれな合併症、膀胱機能や膀胱や骨盤の悪性腫瘍の神経学的障害として発生する可能性がある。
・生理学状況で（例えば、神経因性膀胱） [N Engl J Med. 1981 Mar 26;304(13):766-8.]
・高アンモニア血症は、しかしウレアーゼ産生菌による感染を伴わずに尿閉によって開発しうる。[ Postgrad Med J. 1989 Jul;65(765):502-4.]
・膀胱内圧が上昇し、尿中アンモニアが膀胱静脈叢に吸収されるという事実は、高アンモニア血症を引き起こし、意識障害を伴うことを示唆している。
・Kenzaka Tらは入院時に尿路感染症と診断され血漿アンモニア濃度を測定した67例の検討で、高血漿アンモニアレベルを提示したのは5例（8.3％）。入院時の血漿アンモニア値はそれぞれ、85,101,169,216,313μg/dL（正常範囲は12～66μg/dL）。
高アンモニア血症を伴う症例は低いGCSスコアと尿閉で提示する可能性が有意に高く、すべての5例は尿閉を軽減するために膀胱カテーテルを留置され抗菌薬治療を受けた。尿培養から検出された菌は、E.coli,α-Streptococcus,S.epidermidis,S.agalactiaeであった。抗菌投与とともに尿閉の解除は膀胱内圧を低下させ、膀胱静脈叢に尿中アンモニアの吸収を防止するための有効な治療法と思われる。 [PLoS One. 2015 Aug 20;10(8):e0136220.]
参考文献
PLoS One. 2015 Aug 20;10(8):e0136220.
Ann Clin Biochem. 2012 May;49(Pt 3):214-28.
Pediatr Nephrol. 2012 Feb;27(2):207-22.
BMJ Case Rep. 2011 Sep 4;2011.
Am J Med. 2010 Oct;123(10):885-91.
