急性期の重症患者における栄養法で、本当に経静脈栄養PNは悪なのか？ 経腸栄養EN開始後に目標カロリーに達成できない場合はよくあるが、どうするか？ EN投与後にPN補充をどうするか？ EN７～１０日目までの早期のPN補充は果たして“有害”なのか？
混沌とした状況の整理になると思われる文献。この筆者はENにPNをカバーすることの利点を述べている。 ただ最後の「補足的PNを開始するために最適な時期は」に関しては、この文献の翌年のEPaNICトライアルが参考になる。
Crit Care Clin. 2010 Jul;26(3):467-80, viii. doi: 10.1016/j.ccc.2010.04.002.
Parenteral nutrition in critical illness: can it safely improve outcomes?
Thibault R, Pichard C.
要約
ICUでのPN栄養の始まり：“PNは有害な治療”
・１９８０年以前はTPNがゴールド・スタンダードで高カロリー過剰投与が疾患回復を早めるとして推進された。ほとんどの重症患者はショック、MOFやARDSで数日で死亡した。しかし集中治療学の進歩で、早期死亡例を克服し始めるとTPN関連の重篤な代謝性障害や感染症が観察されるようになった。
・過去２０年間の研究で、TPNは死亡率の増加、高血糖症、高トリグリセリド血症や脂肪肝などの代謝性疾患、内分泌障害、免疫障害、感染症を誘発する可能性
・腸から血流への細菌bacterial translocationにつながる腸粘膜萎縮は、感染とPNで見敗血症の発生率の増加に関与するPNの理論的な合併症として提案された
・しかしPNによる腸管安静で、経腸摂取が数ヶ月ない状態が続いても腸粘膜萎縮を生じないとの意見（Am J Clin Nutr 74. 160-163.2001）や、bacterial translocationリスクはTPNによって増加しないとする報告（Clin Nutr 27. 858-864.2008）もでてきた。
・TPN使用制限からENの開発に繋がったが、最近PN製剤もかなり進化した。オールインワンの製剤が広くICUで使用されている。 脂肪乳剤の組成もまた進化し、長鎖および中鎖脂肪酸トリグリセリドとオリーブオイル濃縮のミックスした脂肪乳剤は、TPN関連の代謝および肝臓合併症のリスクを軽減することができる。 よって、おそらく1990年以前に行われた臨床試験は現在の臨床状況を反映していない。
ICUでのより最近の栄養サポート：“経腸栄養ENはより安全で生理的”
・ENはより生理的であると考えられている、腸の栄養機能を復元し維持するのを助け、免疫と腸バリア機能を向上させ、PNと比べてICU患者における感染性合併症のリスク低下と関連している。
・優れたインスリン分泌、血糖の調節、肝機能障害とoverfeeding関連合併症のリスクを減らす脂質クリアランス、などの代謝の利点を提供。 ENはまたrefeeding症候群のリスクを低減。
・ENはまたICUでのコスト削減に関連付けられているが、合併症や副作用のコストで相殺されなければならない。例えばEA-関連下痢のコストはTPN全体コストを上回るかもしれない。
・EN開始のタイミングは、臨床的に重要な要因。
・大規模なレトロスペクティブ分析で、ICU死亡率、院内死亡率、およびICU滞在期間の長さは、機械換気開始から48時間以内にENを開始された患者で大幅に減少した。 いくつかの研究やメタ分析でも、感染性合併症、全体的な病院やICUの滞在期間、コスト、および死亡率を減少させることで、早期ENの一貫した効果を示している。
現在：なぜPNはICU患者管理に再考する必要があるか
ENはタンパク質-エネルギー不足に関係する
・実地臨床ではENの目標栄養を達成することはしばしば困難である。 ENは画像検査、内視鏡検査、手術、ポンプやチューブの技術的問題など様々な要因で中断される。 胃腸不耐性（例えば、嘔吐、下痢、腹部膨満感）と運動不全（胃不全麻痺gastroparesia、イレウス）の懸念でしばしばEN開始が遅れる。 不適切な処方、繰り返される胃残量測定などの不適切なルーチン医療業務が見られENが最適化されることが困難。
・米国とカナダのICUの解析では、総カロリーのそれぞれ52％と56％のみが実際にENを介して投与されていた。
・GentonらのICU患者では、5日目に所定カロリー>90％を受けたのは30％未満、タンパク質量は所定の70％のみに達成
臨床転帰への栄養と負のエネルギーバランスの影響
・低体重での異化反応は、臨床転帰の悪化（感染症や多臓器不全の増加率）、創傷治癒の遅延、機械換気、入院期間および回復期間の延期、死亡率増加、そして、最終的に全般的な医療費を増加させる。
・欧州の入院患者の50％以上が栄養不良の様々な程度を持っている
・ICU患者では、低カロリー供給は、感染率などの合併症リスク、創傷治癒障害、ARDS、腎不全、手術の必要性、および褥瘡、の増加に関連付けられている。
PN静脈栄養は感染率の増加にもかかわらず、死亡率に影響は与えない
・栄養経路によるICU患者の臨床転帰比較（EN対PN、またはEN 対 EN関連PN）があり、いくつかのメタアナリシスがある。
・これらのメタアナリシスは、ENと比較して、PNは感染性合併症の発生率の増加にもかかわらず、重症患者の死亡率を増加させないことを示唆 [3]、[18]、[20]、[40]、[41]、[42]
・8件の研究のメタアナリシスは、遅延したEN（>24時間）と比較して早期の総PNはICU死亡率を減少させることを示した （オッズ比0.29、95% CI, 0.12–0.70; P = .006）。[42]
・生存上のPNのこのプラス効果は、早期EN（<24時間）と早期PNを比較したときは見つからなかった。さらに、早期PNの投与はまた、合併症の増加に関連付けられている [15]、[45]
・他の研究では、PNは感染症のリスク増加と関連していることを示している。[3]、[20]、[42]、[45]
・ICU患者の多施設共同研究では、PNまたはその使用期間の使用はカンジダのコロニー形成またはカンジダのリスクの増加に関連付けられていることを示している。[46]、[47]
・454のICUから重症敗血症または敗血症性ショック患者415人の患者で行われた別の研究では、PNの使用は、独立して患者の罹患率調整後の死亡リスクの増加と関連していた。[49]
・要約すると、PNは重度敗血症性ショック患者を除いて、元の考えに反し死亡率には影響を与えない。 全体的に、PN単独では感染性合併症のリスクの増加に関連付けられている。 さらに、PN持続時間、敗血症、最近の手術、および多発部位の菌コロナイゼーションなどの他要因の存在によって増加する。
・したがって、選択された患者ではPNは、エネルギー供給はエネルギー目標に適合され （すなわちoverfeedingが回避され）、血糖コントロールが観察され[50]、[51]、PNは絶対に必要なときだけに限られて使用され [44]、現代のオール•イン•ワンPN剤が訓練されたチームによって [5]、[13]、[16]、正常かつ安全にであれば投与することができると仮定できる
臨床転帰への栄養補給のタイミングの影響
・1209の ICUの患者を含む研究では、ICU滞在の最初の3日にエネルギー目標を達成した、早期ENまたはPNが罹患率および死亡率減少と関連していたことが明らかになった。[52]
・150人の患者の別の研究では、最初の24時間以内に開始されたものの、所定カロリーや蛋白質量の28％未満を提供されたENは、5日間カロリー漸進的増加法と比べて、感染率を増加させ、入院期間が長くなった。
未来：ENとともに補足PNによる栄養サポートの最適化
エネルギー目標と適切な栄養状態を達成することへの補足PNの影響
・重篤患者管理のためのENおよびPN併用の利点
実績のある利点
エネルギー目標のカバレッジ増加
タンパク質エネルギーバランス改良
推定される利点
腸栄養機能の維持
免疫と腸バリア機能の維持
栄養過多とその代謝合併症のリスク低下（高血糖、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、肝臓脂肪症）
感染症のリスクを低減
より良い消化耐性：嘔吐のリスク低下、胃食道逆流、下痢
誤嚥と肺炎のリスク低下
・49名の機械換気を受けている栄養不良ICU患者研究で、血清トランスサイレチンとMaastrichtインデックスはコンビネーション栄養サポートでの2週間後に有意に増加し、一方、ENまたはPN単独による治療を受けた患者では改善が観察されなかった[55]
・現在3つの無作為化比較対照試験が、不十分EN にPNを組み合わせることにより、臨床転帰と経済的側面に有益な効果を持っているかどうかを確認するため進められている
ICUでSPN補足静脈栄養の現状と推定される効能
・ESPENガイドラインは、重大疾患の急性期に、患者は最大で20～25 kcal /日kgあたりを受け、回復時には25～30kcal/日に増、を勧めている。 これら栄養目標がEN単独で達成できない場合、ASPENやESPENでは、補足PNが開始されることを勧めている。
・補足的PNを開始するために最適な時期は、まだ議論されている。
・早期PNは遅延ENより優れているかもしれないので、ESPENではPNは、ENがICU入院24時間以内に開始することができないすべてのICU患者に投与することを勧めている。 ASPENでは単独ENが現実的でない栄養不良者のためできるだけ早くPNを開始すること、タンパク質・カロリー欠乏の根拠のない患者ではPNは入院の7日後に開始すべきであるとしている。
・著者らは、ENが3日以内に栄養ニーズの60％を満たすために失敗したとき、エネルギーとタンパク質目標の100％を達成するため、PNを4日目に開始することを提案する。 overfeedingとPNの感染性合併症を避けるため、ENはエネルギー目標に逐次到達するアプローチをし、PNは次第に離脱さなければならない。 高血糖と重症患者死亡率の関連から、血糖コントロールは180mg/dl未満を目標にされるべき、また低血糖は避けなければならない。
混沌とした状況の整理になると思われる文献。この筆者はENにPNをカバーすることの利点を述べている。 ただ最後の「補足的PNを開始するために最適な時期は」に関しては、この文献の翌年のEPaNICトライアルが参考になる。
Crit Care Clin. 2010 Jul;26(3):467-80, viii. doi: 10.1016/j.ccc.2010.04.002.
Parenteral nutrition in critical illness: can it safely improve outcomes?
Thibault R, Pichard C.
要約
ICUでのPN栄養の始まり：“PNは有害な治療”
・１９８０年以前はTPNがゴールド・スタンダードで高カロリー過剰投与が疾患回復を早めるとして推進された。ほとんどの重症患者はショック、MOFやARDSで数日で死亡した。しかし集中治療学の進歩で、早期死亡例を克服し始めるとTPN関連の重篤な代謝性障害や感染症が観察されるようになった。
・過去２０年間の研究で、TPNは死亡率の増加、高血糖症、高トリグリセリド血症や脂肪肝などの代謝性疾患、内分泌障害、免疫障害、感染症を誘発する可能性
・腸から血流への細菌bacterial translocationにつながる腸粘膜萎縮は、感染とPNで見敗血症の発生率の増加に関与するPNの理論的な合併症として提案された
・しかしPNによる腸管安静で、経腸摂取が数ヶ月ない状態が続いても腸粘膜萎縮を生じないとの意見（Am J Clin Nutr 74. 160-163.2001）や、bacterial translocationリスクはTPNによって増加しないとする報告（Clin Nutr 27. 858-864.2008）もでてきた。
・TPN使用制限からENの開発に繋がったが、最近PN製剤もかなり進化した。オールインワンの製剤が広くICUで使用されている。 脂肪乳剤の組成もまた進化し、長鎖および中鎖脂肪酸トリグリセリドとオリーブオイル濃縮のミックスした脂肪乳剤は、TPN関連の代謝および肝臓合併症のリスクを軽減することができる。 よって、おそらく1990年以前に行われた臨床試験は現在の臨床状況を反映していない。
ICUでのより最近の栄養サポート：“経腸栄養ENはより安全で生理的”
・ENはより生理的であると考えられている、腸の栄養機能を復元し維持するのを助け、免疫と腸バリア機能を向上させ、PNと比べてICU患者における感染性合併症のリスク低下と関連している。
・優れたインスリン分泌、血糖の調節、肝機能障害とoverfeeding関連合併症のリスクを減らす脂質クリアランス、などの代謝の利点を提供。 ENはまたrefeeding症候群のリスクを低減。
・ENはまたICUでのコスト削減に関連付けられているが、合併症や副作用のコストで相殺されなければならない。例えばEA-関連下痢のコストはTPN全体コストを上回るかもしれない。
・EN開始のタイミングは、臨床的に重要な要因。
・大規模なレトロスペクティブ分析で、ICU死亡率、院内死亡率、およびICU滞在期間の長さは、機械換気開始から48時間以内にENを開始された患者で大幅に減少した。 いくつかの研究やメタ分析でも、感染性合併症、全体的な病院やICUの滞在期間、コスト、および死亡率を減少させることで、早期ENの一貫した効果を示している。
現在：なぜPNはICU患者管理に再考する必要があるか
ENはタンパク質-エネルギー不足に関係する
・実地臨床ではENの目標栄養を達成することはしばしば困難である。 ENは画像検査、内視鏡検査、手術、ポンプやチューブの技術的問題など様々な要因で中断される。 胃腸不耐性（例えば、嘔吐、下痢、腹部膨満感）と運動不全（胃不全麻痺gastroparesia、イレウス）の懸念でしばしばEN開始が遅れる。 不適切な処方、繰り返される胃残量測定などの不適切なルーチン医療業務が見られENが最適化されることが困難。
・米国とカナダのICUの解析では、総カロリーのそれぞれ52％と56％のみが実際にENを介して投与されていた。
・GentonらのICU患者では、5日目に所定カロリー>90％を受けたのは30％未満、タンパク質量は所定の70％のみに達成
臨床転帰への栄養と負のエネルギーバランスの影響
・低体重での異化反応は、臨床転帰の悪化（感染症や多臓器不全の増加率）、創傷治癒の遅延、機械換気、入院期間および回復期間の延期、死亡率増加、そして、最終的に全般的な医療費を増加させる。
・欧州の入院患者の50％以上が栄養不良の様々な程度を持っている
・ICU患者では、低カロリー供給は、感染率などの合併症リスク、創傷治癒障害、ARDS、腎不全、手術の必要性、および褥瘡、の増加に関連付けられている。
PN静脈栄養は感染率の増加にもかかわらず、死亡率に影響は与えない
・栄養経路によるICU患者の臨床転帰比較（EN対PN、またはEN 対 EN関連PN）があり、いくつかのメタアナリシスがある。
・これらのメタアナリシスは、ENと比較して、PNは感染性合併症の発生率の増加にもかかわらず、重症患者の死亡率を増加させないことを示唆 [3]、[18]、[20]、[40]、[41]、[42]
・8件の研究のメタアナリシスは、遅延したEN（>24時間）と比較して早期の総PNはICU死亡率を減少させることを示した （オッズ比0.29、95% CI, 0.12–0.70; P = .006）。[42]
・生存上のPNのこのプラス効果は、早期EN（<24時間）と早期PNを比較したときは見つからなかった。さらに、早期PNの投与はまた、合併症の増加に関連付けられている [15]、[45]
・他の研究では、PNは感染症のリスク増加と関連していることを示している。[3]、[20]、[42]、[45]
・ICU患者の多施設共同研究では、PNまたはその使用期間の使用はカンジダのコロニー形成またはカンジダのリスクの増加に関連付けられていることを示している。[46]、[47]
・454のICUから重症敗血症または敗血症性ショック患者415人の患者で行われた別の研究では、PNの使用は、独立して患者の罹患率調整後の死亡リスクの増加と関連していた。[49]
・要約すると、PNは重度敗血症性ショック患者を除いて、元の考えに反し死亡率には影響を与えない。 全体的に、PN単独では感染性合併症のリスクの増加に関連付けられている。 さらに、PN持続時間、敗血症、最近の手術、および多発部位の菌コロナイゼーションなどの他要因の存在によって増加する。
・したがって、選択された患者ではPNは、エネルギー供給はエネルギー目標に適合され （すなわちoverfeedingが回避され）、血糖コントロールが観察され[50]、[51]、PNは絶対に必要なときだけに限られて使用され [44]、現代のオール•イン•ワンPN剤が訓練されたチームによって [5]、[13]、[16]、正常かつ安全にであれば投与することができると仮定できる
臨床転帰への栄養補給のタイミングの影響
・1209の ICUの患者を含む研究では、ICU滞在の最初の3日にエネルギー目標を達成した、早期ENまたはPNが罹患率および死亡率減少と関連していたことが明らかになった。[52]
・150人の患者の別の研究では、最初の24時間以内に開始されたものの、所定カロリーや蛋白質量の28％未満を提供されたENは、5日間カロリー漸進的増加法と比べて、感染率を増加させ、入院期間が長くなった。
未来：ENとともに補足PNによる栄養サポートの最適化
エネルギー目標と適切な栄養状態を達成することへの補足PNの影響
・重篤患者管理のためのENおよびPN併用の利点
実績のある利点
エネルギー目標のカバレッジ増加
タンパク質エネルギーバランス改良
推定される利点
腸栄養機能の維持
免疫と腸バリア機能の維持
栄養過多とその代謝合併症のリスク低下（高血糖、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、肝臓脂肪症）
感染症のリスクを低減
より良い消化耐性：嘔吐のリスク低下、胃食道逆流、下痢
誤嚥と肺炎のリスク低下
・49名の機械換気を受けている栄養不良ICU患者研究で、血清トランスサイレチンとMaastrichtインデックスはコンビネーション栄養サポートでの2週間後に有意に増加し、一方、ENまたはPN単独による治療を受けた患者では改善が観察されなかった[55]
・現在3つの無作為化比較対照試験が、不十分EN にPNを組み合わせることにより、臨床転帰と経済的側面に有益な効果を持っているかどうかを確認するため進められている
ICUでSPN補足静脈栄養の現状と推定される効能
・ESPENガイドラインは、重大疾患の急性期に、患者は最大で20～25 kcal /日kgあたりを受け、回復時には25～30kcal/日に増、を勧めている。 これら栄養目標がEN単独で達成できない場合、ASPENやESPENでは、補足PNが開始されることを勧めている。
・補足的PNを開始するために最適な時期は、まだ議論されている。
・早期PNは遅延ENより優れているかもしれないので、ESPENではPNは、ENがICU入院24時間以内に開始することができないすべてのICU患者に投与することを勧めている。 ASPENでは単独ENが現実的でない栄養不良者のためできるだけ早くPNを開始すること、タンパク質・カロリー欠乏の根拠のない患者ではPNは入院の7日後に開始すべきであるとしている。
・著者らは、ENが3日以内に栄養ニーズの60％を満たすために失敗したとき、エネルギーとタンパク質目標の100％を達成するため、PNを4日目に開始することを提案する。 overfeedingとPNの感染性合併症を避けるため、ENはエネルギー目標に逐次到達するアプローチをし、PNは次第に離脱さなければならない。 高血糖と重症患者死亡率の関連から、血糖コントロールは180mg/dl未満を目標にされるべき、また低血糖は避けなければならない。
