New target for immuno-oncology therapies
Discovery could have an impact on cancer treatment
November 16, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/11/151116181340.htm
NK細胞の表面にあるDNAM-1受容体（CD226）はNK細胞の機能を刺激して、癌細胞を消去する能力を増す
反対に、TIGIT受容体は癌細胞と相互作用してNK細胞の能力efficiencyを低下させるが、
DNAM-1受容体はそうした受容体と競合する
最近、抗CTLA-4抗体や抗PD-1抗体のような癌への免疫療法が開発されているが、
「我々の発見はTIGIT受容体への抗体が新たな免疫療法になりうることを明らかにする」
とモントリオール臨床医学研究所/Institut de recherches cliniques de Montreal (IRCM) のAndré Veillette, MDは言う
「そのような抗体はDNAM-1の機能を改善し、NK細胞が癌を破壊する能力を改善する
この種の治療法は次世代の癌治療に強いインパクトを与えるだろう」
http://dx.doi.org/10.1084/jem.20150792
DNAM-1 controls NK cell activation via an ITT-like motif.
DNAM-1はITT様モチーフを介してNK細胞活性化を制御する
DNAM-1 (CD226) はNK細胞やCD8+T細胞などに発現する活性化受容体である
リガンドであるCD155やCD112との結合により、DNAM-1はNK細胞を介した形質転換細胞ならびにウイルス感染細胞の消去を促進する
また、ウイルス特異的メモリーNK細胞の増殖expansionならびに維持にも重要である
今回我々は、DNAM-1がNK細胞を介して発揮する細胞傷害性ならびにサイトカイン産生のメカニズムを明らかにする
DNAM-1によって引き起こされる細胞傷害性ならびにサイトカイン産生は、
DNAM-1のチロシンならびにアスパラギンをベースとする保存された細胞質内モチーフによって仲介される
このモチーフがSrcキナーゼによりリン酸化されると、DNAM-1がアダプタータンパク質のGrb2に結合できるようになる
その結果として、Vav-1酵素、ホスファチジルイノシトール3′キナーゼ、ホスホリパーゼC-γ1の活性化につながった
さらに、ErkとAktの活性化、ならびにカルシウムの流れfluxesも促進した
しかし、報告されていた通りDNAM-1は接着を促進したものの、
この（接着促進の）機能は（DNAM-1の）シグナルに依存せず、細胞傷害性を促進するには不十分だった
DNAM-1シグナル伝達は細胞傷害性を促進するためにも必要だったが、
それはアクチンの重合化actin polymerizationならびに顆粒の極性化granule polarizationによるものだった
我々はDNAM-1がimmunoreceptor tyrosine tail (ITT) 様のモチーフを介してNK細胞の活性化を促進することを提案する
それはDNAM-1からGrb2への結合coupleならびに下流のエフェクター分子に作用することによる
関連サイト
http://dx.doi.org/10.1038/nri3799
CD112やCD113、CD155と相互作用することで、ITT様モチーフを持つTIGITはチロシン225がリン酸化され、細胞質のアダプタをGRB2に結合する
GRB2はSHIP1をリクルートして、PI3KとMAPKシグナル伝達を阻害する
さらに、リン酸化したTIGITはβ-アレスチン2を通じてSHIP1をリクルートし、TRAF6の自己ユビキチン化を阻害することによりNF-κB活性化を損なう
関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/11/151113051121.htm
TRAILで武装したリポソームをNK細胞に結合させると「スーパーNK細胞」に変化し、リンパ節の腫瘍細胞を殺して転移を防ぐ
関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/10/151019154115.htm
急性リンパ芽球性白血病/ALLの細胞をアゴニスト抗体を使ってNK細胞に変換すると、IFN-γなどを分泌して他の白血病細胞を殺す
Discovery could have an impact on cancer treatment
November 16, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/11/151116181340.htm
NK細胞の表面にあるDNAM-1受容体（CD226）はNK細胞の機能を刺激して、癌細胞を消去する能力を増す
反対に、TIGIT受容体は癌細胞と相互作用してNK細胞の能力efficiencyを低下させるが、
DNAM-1受容体はそうした受容体と競合する
最近、抗CTLA-4抗体や抗PD-1抗体のような癌への免疫療法が開発されているが、
「我々の発見はTIGIT受容体への抗体が新たな免疫療法になりうることを明らかにする」
とモントリオール臨床医学研究所/Institut de recherches cliniques de Montreal (IRCM) のAndré Veillette, MDは言う
「そのような抗体はDNAM-1の機能を改善し、NK細胞が癌を破壊する能力を改善する
この種の治療法は次世代の癌治療に強いインパクトを与えるだろう」
http://dx.doi.org/10.1084/jem.20150792
DNAM-1 controls NK cell activation via an ITT-like motif.
DNAM-1はITT様モチーフを介してNK細胞活性化を制御する
DNAM-1 (CD226) はNK細胞やCD8+T細胞などに発現する活性化受容体である
リガンドであるCD155やCD112との結合により、DNAM-1はNK細胞を介した形質転換細胞ならびにウイルス感染細胞の消去を促進する
また、ウイルス特異的メモリーNK細胞の増殖expansionならびに維持にも重要である
今回我々は、DNAM-1がNK細胞を介して発揮する細胞傷害性ならびにサイトカイン産生のメカニズムを明らかにする
DNAM-1によって引き起こされる細胞傷害性ならびにサイトカイン産生は、
DNAM-1のチロシンならびにアスパラギンをベースとする保存された細胞質内モチーフによって仲介される
このモチーフがSrcキナーゼによりリン酸化されると、DNAM-1がアダプタータンパク質のGrb2に結合できるようになる
その結果として、Vav-1酵素、ホスファチジルイノシトール3′キナーゼ、ホスホリパーゼC-γ1の活性化につながった
さらに、ErkとAktの活性化、ならびにカルシウムの流れfluxesも促進した
しかし、報告されていた通りDNAM-1は接着を促進したものの、
この（接着促進の）機能は（DNAM-1の）シグナルに依存せず、細胞傷害性を促進するには不十分だった
DNAM-1シグナル伝達は細胞傷害性を促進するためにも必要だったが、
それはアクチンの重合化actin polymerizationならびに顆粒の極性化granule polarizationによるものだった
我々はDNAM-1がimmunoreceptor tyrosine tail (ITT) 様のモチーフを介してNK細胞の活性化を促進することを提案する
それはDNAM-1からGrb2への結合coupleならびに下流のエフェクター分子に作用することによる
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http://dx.doi.org/10.1038/nri3799
CD112やCD113、CD155と相互作用することで、ITT様モチーフを持つTIGITはチロシン225がリン酸化され、細胞質のアダプタをGRB2に結合する
GRB2はSHIP1をリクルートして、PI3KとMAPKシグナル伝達を阻害する
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