プロテアソーム阻害剤が効かない理由

Cellular recycling complexes may hold key to chemotherapy resistance

September 2, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150902082930.htm

26Sプロテアソームは、触媒コア複合体の20Sと、それに両側からフタをする調節複合体の19Sから構成される

19Sは分解されるようタグ付けされたタンパク質を認識してフォールディングをほどき、20S複合体へと送る
そこでタンパク質はペプチドに分解されて新しいタンパク質にリサイクルされる


タンパク質の分解とその調節は、増殖するためにタンパク質を作り続ける癌細胞の燃料の供給源として特に重要である
化学療法薬のボルテゾミブbortezomibはこの依存を利用してプロテアソームを標的とする

ボルテゾミブはmyelomaとmantle cell lymphomaのような血液がんでは非常に有効である（少なくとも最初は）
しかし、ほとんどの癌はプロテアソーム阻害剤への抵抗性を初めから持つ


この抵抗性の原因を調べるためホワイトヘッド研究所のSantagataたちは遺伝子を分析し、
それが19S複合体の発現の減少によって生じることを明らかにした
この比率変更により20S複合体のみで構成されるもう一つのプロテアソームが作られる

「我々はこれを適応のためのトレードオフメカニズムfitness tradeoff mechanismかもしれないと考えている
腫瘍の細胞の増殖はわずかに遅くなるが、プロテアソーム阻害剤に拮抗できるようになる」
eLifeで発表された論文の首席著者のTsvetkovは言う

Tsvetkovによると、
正常な細胞もこの仕組みを使ってタンパク質凝集のような自然に生じるタンパク質ストレスに対処しているという
19Sサブユニットの発現レベル低下はおそらく、マイクロRNAなどの様々なエピジェネティックなメカニズムによる

「このメカニズムにより、正常な細胞と悪性腫瘍細胞の両方が感受性のある状態から抵抗性の状態へとシフトすると我々は提案する
これにはDNAの変異のような永続的な変更は必要ない」
Santagataは言う

「抵抗性の仕組みがわかったので、抵抗性の細胞を殺す方法を見つけたいと考えている」
Tsvetkovは付け加える


http://dx.doi.org/10.7554/eLife.08467
Compromising the 19S proteasome complex protects cells from reduced flux through the proteasome.

19Sの大幅な減少は細胞毒性を生じるが、適度modestな減少は細胞を阻害剤から保護する