このところANCA関連血管炎（AAV）についていろいろ文献を調べています。この疾患は肺や腎臓に罹患することも多いので、呼吸器内科や腎臓内科でも経過をみられていることも多いです。臓器特異的な所見はそう変化がないのに、一連のANCA値の検査で徐々に増加がみられると、当科に疾患再燃の有無について相談があったりします。ANCA値と疾患活動性との相関、一連の検査での変化は再燃を予想するのでしょうか？ 文献をまとめました。
まとめ
・ANCA試験は疾患の診断時のみでなく、治療後フォローアップのためにも必要とされます。病期と活動によりフォローアップ評価は、数ヶ月の間隔でのANCA試験（3ヶ月～6ヶ月）が挙げられる。
・一連のANCA試験はまだ議論の余地があるが、テストは通常、再発疑いの場合オーダーされている。
血管炎の再燃再発リスク
・不要な維持治療を回避するために、再発リスクにさらされている患者を識別することができるか？
・Wada Tらは、日本人患者において顕微鏡的多発性血管炎（MPA）のための寛解維持療法中に再発に関連する危険因子を検討した。[J Rheumatol. 2012 Mar;39(3):545-51.] 寛解に続く維持療法の間でのプレドニゾロンの減少率が0.8mg/月を超えて増えたとき再発の危険性は増加した（OR12.6、95％CI 2.2- 97.9）。維持療法開始時の蛋白尿、維持療法を開始してからの尿中赤血球カウントの変化は、血管炎損傷指数に影響を与える危険因子として同定された。
・Nakabayashi KらのMPO-ANCA関連血管炎の患者における再発例の臨床サブタイプによる分類で、再発は主に肺腎臓型または肺型の患者において観察された。再発は初期の臨床サブタイプと同様に現れた。[Mod Rheumatol. 2009;19(4):420-6.]
・いくつかのバイオマーカーはAAVアウトカムを定義するために提案されている： matrix metalloproteinase-3, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, とCXCL13 。 [Curr Opin Rheumatol. 2014 Jan;26(1):24-30.]
・IL-7受容体経路およびT細胞受容体シグナル伝達に関与する遺伝子の発現を伴う 拡大CD8+ T細胞メモリー集団は、AAVにおける予後不良グループを定義する遺伝子のサブセット指標とすることができる。 [Nat Med. 2010 May;16(5):586-91]
ANCA値と疾患再燃再発
・多発血管炎性肉芽腫症（GPA）（旧名 ウェゲナー肉芽腫症）で寛解導入後のANCAの持続的陽性のリスクを報告（相対リスク[RR]9.0）、 持続的または断続的にANCA陽性者の33名中22名が再発し、対照的に21名の持続的陰性者では1名のみ。 [Ann Intern Med. 1994 Jan 1;120(1):12-7.]
・治療後の力価低下のないMPO-ANCAを有する患者は力価低下を示した患者よりも慢性腎不全に進行しやすいことが報告されている。[J Am Soc Nephrol. 1998 Oct;9(10):1915-23.] 診断時およびフォローアップ中のタンパク尿のより高度と、寛解導入後の 持続的な抗MPO-ANCAレベル上昇は、CRF移行に関連し、抗MPO抗体関連NCGNの不良な腎転帰を予測する。
・PR3とMPO-ANCA試験のための酵素蛍光イムノアッセイ(EliA)を使用してSinicoらは71 名のAASV患者（GPA、MPA、及びチャーグ·ストラウス症候群を含む）から100の血清サンプルを評価した。患者をバーミンガム血管炎活動性スコア(BVAS)に応じて二つのグループに分けた（BVAS≤4または> 4）とき、 PR3-ANCA陽性例においてANCAレベルとBVAS疾患活動性との間に良好な関連を発見した。しかしMPO-ANCA陽性の血管炎ででは差はなかった。 [Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun;1050:185-92.]。
・より最近の評価では、GPAグループにおいて、BVASスコアはELISAではなく新規の化学発光免疫測定法によって検出されたPR3-ANCA力価と相関していた [Report on the 10th Dresden Symposium on Autoantibodies, September 22-25, 2011. pp. 241]。 同じ研究では、相関がMPA患者におけるBVASスコアとMPOの結果との間に認められなかった。
・PR3-ANCA陽性の87人の患者コホート研究において、寛解誘導後ANCAの持続陽性の場合の再発リスクは、陽性c-ANCA（免疫蛍光）が24ヶ月時点においても、そう高くないことが示された（RR 2.6; 95％CI 1.2-5.0）。18カ月（RR 2.7、95％CI :1.1-4.3）においてと24ヶ月（RR 4.6; 95％CI :1.2-6.3）でのPR3-ANCAレベル> 10 U / mlが5年以内に再発の予測因子であった。[Rheumatology (Oxford). 2006 Jun;45(6):724-9.]
・70ヶ月の中央値のフォローアップの後、85/126（67.5％）の患者が154の臨床再発を持っていた。それらの、それぞれ 122（79.2％）と102（66.2％）が cANCAとPR3-ANCA-陽性と関連した。ANCA値は多くは寛解中は陰性で、全身性再発または残存病変の間に陽性であったが、厳密な臨床と免疫学の相関は25％の患者では認められなかった。したがって、ANCAレベルに基づいてだけでGPAの管理することはできない。[Autoimmun Rev. 2014 Mar;13(3):313-8.]
・RAVEの研究からのデータは、治療後の両方のB細胞とANCAsの不在は再発の低リスクと関連していたことを示した。 [N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):221-32.]
・別の研究ではGPA患者で、リツキシマブによる誘導処理した後、再発はB細胞の自然再構成後にのみに発生したことを示した。これはANCA力価の増加と先行したか、一致していた。 [Arthritis Rheum. 2012 Nov;64(11):3770-8.]
一連のANCA値測定と再燃再発
・ANCA関連血管炎（AAV）の確定診断した患者のうち、繰り返しのANCA測定の価値は依然として議論の余地がある。
・AAVにおけるANCAの診断的な価値は広く認識されているが、血管炎患者の疾患活動モニタリングにおけるANCAの役割にはまだ議論がある。
・力価は効果的な治療中に低下し、しばしば再発する前に上昇する可能性がある。 IIF法とは対照的に定量的ANCA測定法は疾患活動性をモニターするために使用される。
・GPAにおける再発の予測として、100名の患者の研究でANCAの一連の定量検査の価値を評価した。先行したANCAレベルの上昇が再発のマーカーとして提案された（感度79％、特異度68％）。[Arthritis Rheum. 2000 Sep;43(9):2025-33.] 再発患者は37例でうち13例は再発時にANCAは陰性であった。 再発のためのANCA力価の増加の予測値は、c-ANCA（IIF）のために57％（17/30）、PR3-ANCA（ELISA）のための71％（27/38）、とMPO-ANCA（ELISA）のための100％（3/3）であった。しかし逆に、cANCA（IIF）の上昇の患者の43％、PR3-ANCA（ELISA）の上昇患者の29％はその後、再発を経験しなかった。
・ANCA試験の予測価値が55人のGPA患者で評価された。ANCAが陽性のままか、再び現れたときに再発が多かったものの[13/19 ANCA-陽性患者 vs 3/29 ANCA-陰性患者 (PRheumatology (Oxford). 2001 Feb;40(2):147-51.]
・2003年に公開された後ろ向き研究では、寛解中のAAVの患者におけるPR3とMPO-ANCA力価の一連の測定は、再発を予測することができると結論した。 力価の4倍以上の上昇とは、 誘導免疫抑制の後、最低レベルに達した力価と比較して４倍以上の上昇、または力価がアッセイのカットオフを下回っていた場合はカットオフ値の4倍のレベル、とされた。 16人の患者で23の疾患の再発があった（32人の患者は観察期間中に再発なし）。23の再発のうち12は（9人の患者で）MPO-またはPR3-ANCAのいずれかの力価が4倍以上の上昇が先行した。残りの再発のうち、2は力価同時上昇、3は4倍未満の上昇、6つは力価上昇なし。
・また4倍以上力価上昇群において続けて、免疫抑制治療の先制的増量は、その後数カ月後の再発の危険性を減少させた（先制的増量なしの8人で10エピソード、先制的増量ありの11人で1エピソード） [Kidney Int. 2003 Mar;63(3):1079-85.] 完全寛解に入ったすべての2〜3ヶ月後にテストを実行し、4倍またはより大きな力価の上昇は、数ヶ月以内に再発が続くことが予想される。
・前向き研究では、一連のANCAテストサンプルがGPA例へのエタネルセプトトライアル（WGET）にて得られた。PR3-ANCA値の上昇は再発の有意な予測因子ではなかった。mature-PR3-ANCA 値の増加は再発と関連せず(adjusted hazard ratio, 0.8 [95% CI, 0.4 to 1.9]; P = 0.67) PR3-ANCAレベルの増加者での1年以内の再発の頻度は、約40％であることが見出された。(CI, 18% to 56%) [Ann Intern Med. 2007 Nov 6;147(9):611-9.]
・2012年のメタ分析（18文献）では、寛解中疾患の再発の予測因子としてのANCA力価の増加は、陽性尤度比LR（+）と陰性尤度比LR（-）の見積もりは、それぞれ2.84（95％CI:1.65-4.90）と0.49（95％CI:0.27-0.87）であったと記述。また、寛解中での持続的ANCA陽性の疾患再発への関連LR(+) とLR(-)の見積もりは、それぞれ1.97（95％CI:1.43-2.70）と0.73（95％CI:0.50-1.06）であった。[Rheumatology (Oxford). 2012 Jan;51(1):100-9. ] ANCA力価はそれ単独で治療の決定を導くためには不十分と、結論づけた。
・一連のANCA試験に関する利用可能なデータはほとんどがPR3-ANCAに限られている。
・一連のANCA試験は、治療のためのガイドとして限定された価値を持ち、一般に単独でANCAレベル変化を治療決定を導くために使用されるべきではない。
・臨床症状が存在しないとき、単独のANCA力価の増加は、明確なデータが利用できるようになるまで、それは治療の決定のためのツールではなく、より厳密な観察を示唆する警告信号として、検討するのが合理的であると思われる。
・長期的に連続したANCA試験が行われてきておりPR3-ANCAレベルと疾患活動性との間の関係が確立されている個人の患者については、一連のANCA試験はいくつかの予測値を有することができ、治療を導くために使用することができる。 先制的治療はそれに応じて適用される。
・再発の前兆、障害または感染症から活動性疾患の区別を可能にする、または治療応答を予測する、信頼性の高いバイオマーカーは まだAAVには欠けている。[Curr Rheumatol Rep 2013; 15: pp. 363-369]
・理想的には、治療は、患者の病歴、併存疾患、疾患の重症度、および臓器病変のパターンに基づいて個別化されるべきである。
参考文献
Nat Rev Rheumatol. 2014 Aug;10(8):484-93.
Autoimmun Rev. 2013 Feb;12(4):487-95.
Cleve Clin J Med. 2012 Nov;79 Suppl 3:S7-11.
