先日ESBL産生菌の勉強会があったので、それを含めた耐性菌の抗菌薬治療のレビューを読んだ。 ESBL産生菌にβラクタマーゼ配合剤は効くのか？ 緑膿菌治療に併用療法は必要か？など。
◆ESBL産生菌
・ESBL産生菌は(βラクタムだけでなく)他の系統の抗菌薬にも付随して耐性である傾向がある。ESBL産生の酵素をコードする遺伝子がフルオロキノロン、アミノグリコシド、及びトリメトプリム-スルファメトキサゾール耐性遺伝子をも抱く大きなプラスミド上に配置されている。
・ESBL産生菌の危険因子は、最近に広域抗生物質、特に第三世代セファロスポリンとキノロンを受けている、60歳以上の年齢、併存疾患、最近の病院や集中治療室を含む入院、そして侵襲的デバイス、である。
カルバペネム
・カルバペネムは、ESBL産生菌による感染症治療の第一選択薬。 しかしこれをサポートするRCTはない。根拠のほとんどはケースシリーズか後ろ向き研究に由来。
・カルバペネムは、in vitroで活性を示す他の抗菌薬使用に比べて低い死亡率の独立した予測因子。 この利点は、高いinoculum effectに起因し、他の抗菌薬のMICは感受性ブレークポイントに近く高い
・チゲサイクリンは、ESBL産生分離株を含めて、腸内細菌に対するin vitroで活性がある。 しかし尿路への移行が限定的であり尿路でのこの菌の感染には選択ではない
β-Lactam/β-Lactamase阻害剤配合剤
・スペインの研究で、アモキシシリン-クラブラン酸で治療された膀胱炎患者の治癒率は、感受性のESBL産生株で93％、中間感受性および耐性の分離株で56％であった
・ピペラシリン-タゾバクタムは、尿路感染症の治療と細菌量が少ないと予想されるその他の感染症に使用できるかもしれない
・以前はピペラシリン-タゾバクタムが菌血症などの重篤な感染症では避けるべきであると考えられていたが、感受性株に対するピペラシリン-タゾバクタム使用が頻繁に有利な結果をもたらすことを示す新たな証拠によって挑戦されている
セファロスポリン
・臨床研究で、セファマイシンとセフェピム含むセファロスポリンは、in vitro感受性にもかかわらず、カルバペネムの使用と比較して不良な結果に関連付けを示唆している。 セファロスポリンはESBL産生菌の確定または疑い感染症には推奨されない
アミノグリコシド、フルオロキノロン系、およびトリメトプリム-スルファメトキサゾール
・アミノグリコシド、フルオロキノロン系、およびトリメトプリム-スルファメトキサゾールはin vitro活性の確認の後に重篤な感染症には注意して使用する必要がある。 カルバペネム系への切り替えで改善しない患者で考慮されるべき。
コリスチン
・コリスチンは、少数の症例報告においてESBL産生菌関連感染に成功裏に治療に使用されている
ホスホマイシン
・多剤耐性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の治療にホスホマイシンを使用して新たな関心を呼んでいる。 in vitroでの研究ではホスホマイシンは、ESBL産生大腸菌とクレブシエラ肺炎分離株に対し活性をもつことが示されている
・尿路のESBL産関連感染症の経口治療に有用であることが示されている
◆カルバペネム耐性腸内細菌
・カルバペネムへ異常に上昇したMICは、カルバペネム耐性菌分離の疑いを起こす必要がある。MICが耐性ブレークポイントを超えていない場合でも、カルバペネム使用を避ける。
チゲサイクリン
・チゲサイクリンはカルバペネマーゼ産分離株で使用するための第一選択薬の一つではあるが、アンソニーらによる報告に代表されるような臨床的失敗が文献で報告
コリスチン
・最近のデータは、コリスチンに対する耐性が出現していることを示唆
・Hirsch and Tamによる調査ではポリミキシン単独は乏しい応答率と関連、併用療法では有望な結果が得た
ホスホマイシン
・ホスホマイシンの活性がKPC産生クレブシエラ分離株で評価され感受率は、グループ全体で93％
リファンピン
・in vitroでの研究では、カルバペネマーゼ産生大腸菌とクレブシエラ桿菌に対する併用療法レジメンの一部として使用される場合、リファンピシンは相乗的な活性を有することが示唆
◆多剤耐性緑膿菌
・私たちは、抗生物質の2つ以上のクラスに耐性のある株として多剤耐性緑膿菌を定義
・(最適)治療遅延は、患者が初期評価時に臨床的に安定したと見なされても、死亡率の増加と相関している
βラクタム
・アズトレオナム メタロ-β-ラクタマーゼを産生緑膿菌分離株はアズトレオナムに感受性の可能性があり、クラスBβ-ラクタマーゼによる加水分解に抵抗性を示す
・カルバペネム
イミペネムは、他と比べてカルバペネム耐性緑膿菌分離株の選択の高いリスクに関連
カルバペネム間でこれらのin vitroでの違いは臨床転帰の差に寄与するかどうかはまだ決定されていない
この系統薬の広域スペクトルと緑膿菌およびアシネトバクター属を含む多剤耐性生物の選択リスクを考慮すると、可能な場合はde-escalatedしなければならない
フルオロキノロン
・シプロフロキサシンよりレボフロキサシンの使用はキノロン耐性緑膿菌の分離の高リスクに関連
コリスチン
・この薬は治療の選択肢が限定されているサルベージ療法として有用である可能性
・最近では、集計したデータは、コリスチンの使用は腎毒性の予想よりも低い発生率に関連、点滴管理が大事
・コリスチンの理想的な投与量は、RCTで評価されていない
・最近のMDR-GNRのレトロスペクティブ分析では、 コリスチンの高用量(一日平均投与480±200mgⅣ)は、独立して菌種に関係なく良好な生存と関連 （腎毒性率は10％で用量と無関係）
その他
・アミノグリコシドやリファンピンなどは緑膿菌に対して活性を有するが、一般的には単剤療法として推奨されない、他の抗緑膿菌薬と組み合わせて使用
併用療法について
・シュードモナス感染症の併用療法の使用は、感染症の専門家の間で論争
・利点は相乗効果や広域スペクトル確保、耐性菌出現のリスクを減らす可能性、欠点は有害作用のリスク増
・少なくとも2つのメタアナリシスでは併用療法のベネフィットがリスクを上回るかどうかの問題を解決していない
・併用療法による耐性菌出現防止に関するin vitro試験および臨床試験のデータは僅かで決定的なものではない
・ある研究ではイミペネムにレボフロキサシンの添加は耐性の出現を妨げる可能性が示唆
・チェッカーボード法は、抗緑膿菌薬の様々な組み合わせの相乗的活性を試験するために使用。 セフタジジム-トブラマイシンおよびピペラシリン-タゾバクタム-トブラマイシンの組み合わせは相乗効果の最も高い比率と関連。 しかしこれらの組み合わせはMDR株の治療に限定されるべき
・抗菌剤耐性のリスクが大きい場合、または好中球減少性発熱、重症敗血症または敗血症性ショック、または肺炎、心内膜炎、髄膜炎などの重篤な感染症の設定では2つの抗緑膿菌薬による経験的治療を考慮することができる。 しかし感受性結果が使用可能になったら、1つの活性のある薬剤を用いた治療に。
◆βラクタム剤の延長静注戦略
・β-ラクタムの殺菌は時間依存性で、その有効性と薬物濃度がMIC値を超えた時間の間に正の相関が存在
・モンテカルロシミュレーションを用いて、30分から 3時間へメロペネム点滴を長くすると、緑膿菌、中間抵抗性アシネトバクター属種の分離株で有利であることが判明した
・4時間のドリペネムの延長静注は、KPC産分離株で静的な抗菌効果を達成
参考
Mayo Clin Proc. 2011 Mar;86(3):250-9.
◆ESBL産生菌
・ESBL産生菌は(βラクタムだけでなく)他の系統の抗菌薬にも付随して耐性である傾向がある。ESBL産生の酵素をコードする遺伝子がフルオロキノロン、アミノグリコシド、及びトリメトプリム-スルファメトキサゾール耐性遺伝子をも抱く大きなプラスミド上に配置されている。
・ESBL産生菌の危険因子は、最近に広域抗生物質、特に第三世代セファロスポリンとキノロンを受けている、60歳以上の年齢、併存疾患、最近の病院や集中治療室を含む入院、そして侵襲的デバイス、である。
カルバペネム
・カルバペネムは、ESBL産生菌による感染症治療の第一選択薬。 しかしこれをサポートするRCTはない。根拠のほとんどはケースシリーズか後ろ向き研究に由来。
・カルバペネムは、in vitroで活性を示す他の抗菌薬使用に比べて低い死亡率の独立した予測因子。 この利点は、高いinoculum effectに起因し、他の抗菌薬のMICは感受性ブレークポイントに近く高い
・チゲサイクリンは、ESBL産生分離株を含めて、腸内細菌に対するin vitroで活性がある。 しかし尿路への移行が限定的であり尿路でのこの菌の感染には選択ではない
β-Lactam/β-Lactamase阻害剤配合剤
・スペインの研究で、アモキシシリン-クラブラン酸で治療された膀胱炎患者の治癒率は、感受性のESBL産生株で93％、中間感受性および耐性の分離株で56％であった
・ピペラシリン-タゾバクタムは、尿路感染症の治療と細菌量が少ないと予想されるその他の感染症に使用できるかもしれない
・以前はピペラシリン-タゾバクタムが菌血症などの重篤な感染症では避けるべきであると考えられていたが、感受性株に対するピペラシリン-タゾバクタム使用が頻繁に有利な結果をもたらすことを示す新たな証拠によって挑戦されている
セファロスポリン
・臨床研究で、セファマイシンとセフェピム含むセファロスポリンは、in vitro感受性にもかかわらず、カルバペネムの使用と比較して不良な結果に関連付けを示唆している。 セファロスポリンはESBL産生菌の確定または疑い感染症には推奨されない
アミノグリコシド、フルオロキノロン系、およびトリメトプリム-スルファメトキサゾール
・アミノグリコシド、フルオロキノロン系、およびトリメトプリム-スルファメトキサゾールはin vitro活性の確認の後に重篤な感染症には注意して使用する必要がある。 カルバペネム系への切り替えで改善しない患者で考慮されるべき。
コリスチン
・コリスチンは、少数の症例報告においてESBL産生菌関連感染に成功裏に治療に使用されている
ホスホマイシン
・多剤耐性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の治療にホスホマイシンを使用して新たな関心を呼んでいる。 in vitroでの研究ではホスホマイシンは、ESBL産生大腸菌とクレブシエラ肺炎分離株に対し活性をもつことが示されている
・尿路のESBL産関連感染症の経口治療に有用であることが示されている
◆カルバペネム耐性腸内細菌
・カルバペネムへ異常に上昇したMICは、カルバペネム耐性菌分離の疑いを起こす必要がある。MICが耐性ブレークポイントを超えていない場合でも、カルバペネム使用を避ける。
チゲサイクリン
・チゲサイクリンはカルバペネマーゼ産分離株で使用するための第一選択薬の一つではあるが、アンソニーらによる報告に代表されるような臨床的失敗が文献で報告
コリスチン
・最近のデータは、コリスチンに対する耐性が出現していることを示唆
・Hirsch and Tamによる調査ではポリミキシン単独は乏しい応答率と関連、併用療法では有望な結果が得た
ホスホマイシン
・ホスホマイシンの活性がKPC産生クレブシエラ分離株で評価され感受率は、グループ全体で93％
リファンピン
・in vitroでの研究では、カルバペネマーゼ産生大腸菌とクレブシエラ桿菌に対する併用療法レジメンの一部として使用される場合、リファンピシンは相乗的な活性を有することが示唆
◆多剤耐性緑膿菌
・私たちは、抗生物質の2つ以上のクラスに耐性のある株として多剤耐性緑膿菌を定義
・(最適)治療遅延は、患者が初期評価時に臨床的に安定したと見なされても、死亡率の増加と相関している
βラクタム
・アズトレオナム メタロ-β-ラクタマーゼを産生緑膿菌分離株はアズトレオナムに感受性の可能性があり、クラスBβ-ラクタマーゼによる加水分解に抵抗性を示す
・カルバペネム
イミペネムは、他と比べてカルバペネム耐性緑膿菌分離株の選択の高いリスクに関連
カルバペネム間でこれらのin vitroでの違いは臨床転帰の差に寄与するかどうかはまだ決定されていない
この系統薬の広域スペクトルと緑膿菌およびアシネトバクター属を含む多剤耐性生物の選択リスクを考慮すると、可能な場合はde-escalatedしなければならない
フルオロキノロン
・シプロフロキサシンよりレボフロキサシンの使用はキノロン耐性緑膿菌の分離の高リスクに関連
コリスチン
・この薬は治療の選択肢が限定されているサルベージ療法として有用である可能性
・最近では、集計したデータは、コリスチンの使用は腎毒性の予想よりも低い発生率に関連、点滴管理が大事
・コリスチンの理想的な投与量は、RCTで評価されていない
・最近のMDR-GNRのレトロスペクティブ分析では、 コリスチンの高用量(一日平均投与480±200mgⅣ)は、独立して菌種に関係なく良好な生存と関連 （腎毒性率は10％で用量と無関係）
その他
・アミノグリコシドやリファンピンなどは緑膿菌に対して活性を有するが、一般的には単剤療法として推奨されない、他の抗緑膿菌薬と組み合わせて使用
併用療法について
・シュードモナス感染症の併用療法の使用は、感染症の専門家の間で論争
・利点は相乗効果や広域スペクトル確保、耐性菌出現のリスクを減らす可能性、欠点は有害作用のリスク増
・少なくとも2つのメタアナリシスでは併用療法のベネフィットがリスクを上回るかどうかの問題を解決していない
・併用療法による耐性菌出現防止に関するin vitro試験および臨床試験のデータは僅かで決定的なものではない
・ある研究ではイミペネムにレボフロキサシンの添加は耐性の出現を妨げる可能性が示唆
・チェッカーボード法は、抗緑膿菌薬の様々な組み合わせの相乗的活性を試験するために使用。 セフタジジム-トブラマイシンおよびピペラシリン-タゾバクタム-トブラマイシンの組み合わせは相乗効果の最も高い比率と関連。 しかしこれらの組み合わせはMDR株の治療に限定されるべき
・抗菌剤耐性のリスクが大きい場合、または好中球減少性発熱、重症敗血症または敗血症性ショック、または肺炎、心内膜炎、髄膜炎などの重篤な感染症の設定では2つの抗緑膿菌薬による経験的治療を考慮することができる。 しかし感受性結果が使用可能になったら、1つの活性のある薬剤を用いた治療に。
◆βラクタム剤の延長静注戦略
・β-ラクタムの殺菌は時間依存性で、その有効性と薬物濃度がMIC値を超えた時間の間に正の相関が存在
・モンテカルロシミュレーションを用いて、30分から 3時間へメロペネム点滴を長くすると、緑膿菌、中間抵抗性アシネトバクター属種の分離株で有利であることが判明した
・4時間のドリペネムの延長静注は、KPC産分離株で静的な抗菌効果を達成
参考
Mayo Clin Proc. 2011 Mar;86(3):250-9.
