前回の続きです。症例では過去に報告されたような溶血性貧血をきたしうる薬剤使用歴はなく、また直接クームステスト（DAT）が陽性の結果であり自己免疫性溶血性貧血が疑われました。さらに、抗C3およびポリ特異的試薬を用いたDAT陽性で、抗IgGを用いた試験では陰性で温式よりは冷式AIHAが疑われました。これには、CAS （寒冷赤血球凝集素症）と発作性寒冷血色素尿症（PCH）があります。PCHはほとんど小児例でみられ成人では稀なようです。寒冷凝集素症についてまとめました。
まとめ
・冷式反応性自己抗体は、2つの異なる臨床実体を引き起こす： すなわちCAS （寒冷赤血球凝集素症）、および発作性寒冷血色素尿症（PCH）
・CASはAIHA症例の約16～32％
・原発性CASは一般的にわずかに女性優位に発生のピーク年齢は約70歳で高齢者に多い。[ Semin Hematol. 1966 Jan;3(1):27-47.]
・原発性CADは慢性疾患であり、通常軽度の貧血および安定したヘモグロビンレベルが9〜12g / dLの範囲である。
・原発性慢性CADは、Waldenstromのマクログロブリン血症、辺縁帯リンパ腫およびリンパ形質細胞性リンパ腫などのいくつかのリンパ球増殖性疾患と密接な関係があるモノクローナルB細胞疾患である。 NHLの形態学的および免疫組織化学的特徴は、症例の76％までで報告されている （Berentsenら、2006）。
・寒冷凝集素症はクローン性B細胞リンパ増殖性疾患とみなされるべきである。
・感染症およびリンパ増殖性疾患は、二次性の主要な原因である。
・感染性の病因の典型的なケースは、思春期や若い成人のマイコプラズマ肺炎または伝染性単核球症を伴う
・二次性冷感凝集素症候群（CAS）は、Mycoplasma pneumoniae、Epstein-Barrウイルス、サイトメガロウイルス（CMV）などの感染症に関連する稀な疾患であり、 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫や他の形態のNHLなどのいくつかのタイプの悪性腫瘍が挙げられる。（Berentsen and Tjonnfjord 2012）
・原発性または二次的寒冷AIHAを有する患者は、軽度の慢性溶血性貧血を有し、蒼白および疲労を生じ、しかし、寒い環境では病状が悪化する。ヘモグロビン血症およびヘモグロビン尿症を伴う急性溶血のエピソードは、冬に多く見られる。 患者はまた、悪化の間にacrocyanosisを呈する。一部の患者はレイノー現象を、まれに赤血球凝集を経験し、結果として生じる壊死を伴う血管閉塞を生じる。 [Proc R Soc Med. 1974 Feb;67(2):113-5.][ Cutis. 1984 Jun;33(6):556-7.]
・慢性AIHAを有する多くの患者は、より潜行性の慢性溶血性貧血を有する。他に典型的な特徴は、寒冷にて仲介されるヘモグロビン尿症を伴うエピソード的急性溶血である。
・溶血性貧血はほとんどのCADの設定は非常に重篤でない、それは古典的には風邪や感染症への暴露によって悪化する。
・先端チアノーゼや他の寒冷媒介血管閉塞現象は、指、つま先、鼻と耳に影響を及ぼす可能性がある。
・CASの病態生理学は、典型的にはIgM自己抗体および補体を含む
・ほとんどが抗C3およびポリ特異的試薬を用いたDAT陽性を有する。抗IgGを用いた試験では陰性である。
・冷自己抗体は、より高い温度よりも0〜4℃でより強く反応する。
・CASはAIHAを補体依存的に引き起こし、自己抗体依存性溶解が主にC3タンパク質によって媒介され、血管内溶血をもたらし、37℃で抗体を分離する
・標的RBCの貪食は主に肝臓クッパー細胞によって媒介されるが、膜攻撃複合体（MAC）はIgM力価が比較的低い場合にはマイナーなメカニズムである。
・低温ストレスの存在は自己抗体活性を増加させ、特に四肢における赤血球溶解を促進する。
・CAS患者における溶血の程度は、より豊富な膜結合C3タンパク質濃度ではなく、主として活性自己抗体濃度に依存する。
・CADの診断には、 慢性溶血の存在、C3dに対する単一特異性DAT陽性（IgGは陰性）、≧1：64の力価を有する寒冷凝集素の測定、が含まれる [Blood Rev. 2008 Jan;22(1):1-15. ]
・CASの治療は、その病因および重症度に依存する。 原発性CASでは、ほとんどの患者は軽度の貧血しか示さない。
・寒冷曝露の回避は、一部の患者ではより温暖な気候に移行する必要がある主要な治療法
・患者を暖かく保つことは重要であり、軽度の症例の患者に必要な唯一の方法かもしれない
・リツキシマブは急性症候性症例に有用でありうる [Blood. 2004 Apr 15;103(8):2925-8. Epub 2003 Dec 30.]
・重度の溶血の場合、クロラムブシルまたはシクロホスファミドによる免疫抑制が有益であり得る。 [Blood. 1973 Sep;42(3):463-70.]
・αインターフェロンについても有意な反応が見られた。 [Ann Intern Med. 1989 Aug 1;111(3):255-6.]
・ボルテゾミブは、多発性骨髄腫の治療のために承認された26Sプロテアソーム阻害剤である。 これはステロイド/リツキシマブ不応性CADで、低用量のシクロホスファミドおよびデキサメタゾンと併用した患者の治療法として使用されている（Carsonら、2010; Danchaivijitrら、2011）
・関与する抗体はCADでIgMクラスのものであるため、この免疫グロブリンの80％が循環しており、一時的な救済のために除去することができるので、血漿交換が有用であり得る。この方法は患者が寒冷への曝露にさらされる外科的処置を必要とするときには重要であり得る。
・脾臓摘出術およびグルココルチコイドは、cAIHAに対してあまり有効ではない。
・ステロイドは、低力価または高温振幅のIgM冷式凝集素またはIgG冷式凝集素のいずれかを有する患者にのみ有効である
・一般的に、肝臓でCASの血管外の溶血が起こるため、脾臓摘出術はIgG冷式凝集素を有する患者にのみ有益である。
・二次性CASについては、根底にある病気の治療が治療の主なところ。
・Mycoplasma pneumoniaeおよび他の感染症によるcAIHAは、しばしば自然軽快型である
・非ウイルス感染に対する抗菌薬治療は、溶血の解決を促進する可能性がある。
・CASの注目すべき特徴は、溶血の高い変動性であり、ひいては、輸血の必要性は、患者によって大きく変化する。輸血は生命危機的な貧血がある場合にのみ考慮される。
・AIHAのいかなる症例についても、輸血は慎重かつ血液バンクまたはセンターと緊密な関係で実施されなければならない
・溶血は外因性ドナー血漿中に存在する補体によって促進され得る; 赤血球を洗浄することで、そのようなリスクを減らしうる。
・そのような措置の有効性は証明されていないが、寒冷凝集によるAIHAの場合、37℃に近い温度で予熱されたパックされた赤血球を輸血するのが一般的である。
・37℃のインライン血液加温器を使用し温かく保つことにより、輸血関連の追加の溶血のリスクを軽減することができるかもしれない [Semin Hematol. 1976 Oct;13(4):311-21.]
