化学療法と免疫阻害剤を組み合わせる

Combining chemotherapy with an immune-blocking drug could stop cancer growing back

August 12, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150812200529.htm

化学療法後、M2マクロファージは血管を再生させて腫瘍を再発させる


http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-3587
Perivascular M2 macrophages stimulate tumour relapse after chemotherapy.
血管周辺のM2マクロファージが化学療法後の腫瘍再発を刺激する

腫瘍関連マクロファージ/tumor-associated macrophages (TAM) は化学療法の毒性を限定することが知られている

今回我々は、
化学療法で活性化するTAMs (MRC1+ TIE2Hi CXCR4Hi) のM2サブ集団が腫瘍内の血管周辺に蓄積し、
腫瘍の血管再生revascularizationならびに再発を促進することを報告する
それは部分的にはVEGF-Aの分泌による

同様の血管周辺M2関連TAMサブセットは、化学療法後のヒトの乳癌と骨転移に存在する


M2 TAMsの小集団は腫瘍の低酸素領域にも存在するが、
我々が遺伝子操作によりHIF1/2による低酸素への応答を取り除いても
腫瘍の再発は影響を受けなかった（腫瘍は再発した）


TAMsは化学療法実施後のマウス腫瘍で免疫反応性immunoreactiveのCXCR4を発現する主な細胞である
CXCR4は腫瘍血管周囲にクラスター化するMRC1+ TAMによって最も高く発現される

さらに、主なCXCR4リガンドであるCXCL12は、化学療法後にこれらの血管周辺で上方調節された
そこでは選択的にMRC1+ TAMsの化学走性chemotacticがあった（MRC1+ TAMsを引き寄せた）


興味深いことに、HMOX-1は酸化ストレスマーカーだが、化学療法後にも上方調節されていた
この酵素はヘムの分解から一酸化炭素carbon monoxideを生成するが、
一酸化窒素はCXCL12を上方調節する

　化学療法→酸化ストレス→HMOX-1→一酸化窒素→CXCL12→CXCR4+TAMsリクルート


最後に、
薬理学的なCXCR4の阻害は、選択的に化学療法後のM2関連TAMs、特に血管と直接接触するそれを減少させた
それにより腫瘍の血管再生と再増殖は減少た