Modified DNA building blocks are cancer's Achilles heel
July 22, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150722131824.htm
通常の細胞は余計で好ましくないunwanted修飾のあるヌクレオシドを選ばないselectiveが、
癌細胞の中には選択的でないものがいるので、それが弱点になるかもしれない
細胞は新しいDNAを合成するとなると「倹約的thrifty」である
Cells are thrifty when it comes to synthesizing new DNA.
新しく合成することに加えて、死んだ細胞や我々が食べて消化したものに含まれるDNAから化学的な部分を再利用する
しかし、DNAの4文字の1つ、Cはしばしば修飾されている
この「エピジェネティック」な変化は細胞が正常に機能するために重要である
もしエピジェネティックな修飾が間違ったCに付くと、細胞は癌化するか死んでしまう
この再利用される「化学的に修飾されたC」を、細胞はどのようにして新規合成DNAの間違った場所に組み込んでしまうことを防ぐのか？
今回の研究で、ヌクレオシドを再利用する酵素は非常に選択的であることが判明した
この酵素は修飾されたヌクレオシドを使わず、DNAをエピジェネティック的に「綺麗」にする
しかし癌での再利用プロセスを調べたところ、癌細胞の中にはこれらの（修飾された）ヌクレオシドを変形transformさせ、合成するDNAに組み込めるようにするものがいる
このプロセスはしばしば細胞を殺してしまうが、再利用する際にこのような間違いをするのはシチジンデアミナーゼcytidine deaminase (CDA)を発現する癌細胞である
CDAはしばしば腫瘍で過剰発現している。それは例えば膵臓癌である
このエピジェネティックに修飾されたヌクレオシドにより癌細胞を殺すという予期しなかった効果を利用して、Kriaucionisたちは特異的specificな抗癌剤anti-cancer agentとして使えることを実証した
Kriaucionisは言う
「CDAは、血液がんや膵臓癌で臨床的に既に使われているシチジンアナログを不活化することが示唆される」
「逆に言えば、我々が研究で使ったヌクレオシドはCDAが発現しない細胞では比較的無害であり、CDAに出会うと強力な細胞毒へと変化させる」
http://dx.doi.org/10.1038/nature14948
CDA directs metabolism of epigenetic nucleosides revealing a therapeutic window in cancer.
5-メチル-2′デオキシシチジン/ 5-methyl-2′deoxycytidine (5mdC)
5mdCの酸化した形
5-hydroxymethyl-2′deoxycytidine (5hmdC)
5-formy-2′deoxycytidine (5fdC)
5-carboxyl-2′deoxycytidine (5cadC)
ヌクレオシドをサルベージする経路の酵素は基質選択制を示し、
このようなエピジェネティックに修飾された（酸化した）シトシンを新規DNA合成に組み込むことから防ぐ
ゆえに通常の細胞はこのような修飾シトシンを許容できるが、
我々はスクリーニングにより5hmdCまたは5fdCの投与が致死につながる癌細胞系統を発見した
このような系統はCDAを過剰発現し、
CDAは5hmdCと5fdCをDNAに組み込めるウリジンバリアントに変換する
その結果DNAに傷害が蓄積して細胞死に至る
※シトシン
核酸の構成成分となるピリミジン塩基
※シチジン
シトシンを塩基部分に含むリボ（リボース）ヌクレオシド
※5-アザシトシン/5-azacytosine: シトシンの5位の炭素原子を窒素原子に置換した人工的なシトシンアナログ。正常なシトシンと拮抗してRNAなどに取り込まれる
関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2011/05/110503133001.htm
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.03.044
Nucleotide Deficiency Promotes Genomic Instability in Early Stages of Cancer Development.
ヌクレオチド不足は初期ステージの癌増殖においてゲノム不安定性を促進する
・Rb-E2F活性化は複製ストレスreplication stressにつながり、DNAの傷害と形質転換を引き起こす
July 22, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150722131824.htm
通常の細胞は余計で好ましくないunwanted修飾のあるヌクレオシドを選ばないselectiveが、
癌細胞の中には選択的でないものがいるので、それが弱点になるかもしれない
細胞は新しいDNAを合成するとなると「倹約的thrifty」である
Cells are thrifty when it comes to synthesizing new DNA.
新しく合成することに加えて、死んだ細胞や我々が食べて消化したものに含まれるDNAから化学的な部分を再利用する
しかし、DNAの4文字の1つ、Cはしばしば修飾されている
この「エピジェネティック」な変化は細胞が正常に機能するために重要である
もしエピジェネティックな修飾が間違ったCに付くと、細胞は癌化するか死んでしまう
この再利用される「化学的に修飾されたC」を、細胞はどのようにして新規合成DNAの間違った場所に組み込んでしまうことを防ぐのか？
今回の研究で、ヌクレオシドを再利用する酵素は非常に選択的であることが判明した
この酵素は修飾されたヌクレオシドを使わず、DNAをエピジェネティック的に「綺麗」にする
しかし癌での再利用プロセスを調べたところ、癌細胞の中にはこれらの（修飾された）ヌクレオシドを変形transformさせ、合成するDNAに組み込めるようにするものがいる
このプロセスはしばしば細胞を殺してしまうが、再利用する際にこのような間違いをするのはシチジンデアミナーゼcytidine deaminase (CDA)を発現する癌細胞である
CDAはしばしば腫瘍で過剰発現している。それは例えば膵臓癌である
このエピジェネティックに修飾されたヌクレオシドにより癌細胞を殺すという予期しなかった効果を利用して、Kriaucionisたちは特異的specificな抗癌剤anti-cancer agentとして使えることを実証した
Kriaucionisは言う
「CDAは、血液がんや膵臓癌で臨床的に既に使われているシチジンアナログを不活化することが示唆される」
「逆に言えば、我々が研究で使ったヌクレオシドはCDAが発現しない細胞では比較的無害であり、CDAに出会うと強力な細胞毒へと変化させる」
http://dx.doi.org/10.1038/nature14948
CDA directs metabolism of epigenetic nucleosides revealing a therapeutic window in cancer.
5-メチル-2′デオキシシチジン/ 5-methyl-2′deoxycytidine (5mdC)
5mdCの酸化した形
5-hydroxymethyl-2′deoxycytidine (5hmdC)
5-formy-2′deoxycytidine (5fdC)
5-carboxyl-2′deoxycytidine (5cadC)
ヌクレオシドをサルベージする経路の酵素は基質選択制を示し、
このようなエピジェネティックに修飾された（酸化した）シトシンを新規DNA合成に組み込むことから防ぐ
ゆえに通常の細胞はこのような修飾シトシンを許容できるが、
我々はスクリーニングにより5hmdCまたは5fdCの投与が致死につながる癌細胞系統を発見した
このような系統はCDAを過剰発現し、
CDAは5hmdCと5fdCをDNAに組み込めるウリジンバリアントに変換する
その結果DNAに傷害が蓄積して細胞死に至る
※シトシン
核酸の構成成分となるピリミジン塩基
※シチジン
シトシンを塩基部分に含むリボ（リボース）ヌクレオシド
※5-アザシトシン/5-azacytosine: シトシンの5位の炭素原子を窒素原子に置換した人工的なシトシンアナログ。正常なシトシンと拮抗してRNAなどに取り込まれる
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http://www.sciencedaily.com/releases/2011/05/110503133001.htm
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.03.044
Nucleotide Deficiency Promotes Genomic Instability in Early Stages of Cancer Development.
ヌクレオチド不足は初期ステージの癌増殖においてゲノム不安定性を促進する
・Rb-E2F活性化は複製ストレスreplication stressにつながり、DNAの傷害と形質転換を引き起こす
