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ブドウ糖がなくても癌細胞が生き残る方法

2016-08-10 06:06:17 | 
Researchers have discovered a mechanism that allows cancer to survive without glucose

August 8, 2016

https://www.sciencedaily.com/releases/2016/08/160808144859.htm

腫瘍細胞の主な目的は何よりもまず『生き残ること』である
たとえそれが、自らの属する生物の健康を犠牲にしてもである

生存を維持するために腫瘍細胞は通常の細胞が持たない能力を備えequipped、それは例えばグルコースのレベルが非常に低くても生き続ける能力である
そしてそれこそが、現在広く使われる血管形成の阻害剤がしばしば癌の除去に失敗する理由の可能性の一つである
血管の形成を阻害して栄養素全般、特にグルコースを遮断してどれほど飢えさせたとしても、腫瘍細胞は生き残る


今回スペインの国立がん研究所/Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas(CNIO)の研究者たちは、癌細胞がグルコース無しでも生き残ることを可能にするための鍵となる生化学的なメカニズムの一つを突き止めた
彼らは特に、あるタンパク質のグループが『スイッチ』として働くことを明らかにした
グルコースが利用可能な時の腫瘍細胞は、生き残って増殖し続けるための特定の生化学経路を使う
しかしグルコースが使えない時、このスイッチは異なる経路の引き金を引いて同じ目的(つまり生き残ること)を達成する

Cancer Cell誌で発表された論文のintellectual authorであるCNIO研究員Nabil Djouderの説明によると、「腫瘍細胞はとても賢い
成長と増殖に必須であるように思われるドアが閉じると細胞は別のドアを開いて、どんなストレスであっても適応して生き残れるようにする
そのような理由で腫瘍細胞は高度に洗練されたメカニズムを発展させて 生き残るために学習し、
そしてそれこそが癌を治癒させるのが非常に難しい理由である」


この論文は基本的な性質を述べたもので、現時点では臨床的な応用からは程遠い
しかしながら、高インパクトな学術誌での今回の発表は、コミュニティーが癌を『高度に関連性のあるピースからなるパズル/a highly relevant piece of the puzzle 』であると見なすことを確認するものだ


研究者たちは腫瘍細胞がどうやって腫瘍の塊の中心部で生き残るのかをずっと不思議に思っていた
そこにはほとんど血管が届かないからである

加えて、抗血管形成薬anti-angiogenic agentsへの抵抗性を理解する必要もあった
抗血管形成薬は近年最も広く使われるようになった抗癌剤の一つで、
その有効性は腫瘍に栄養を供給する血管の成長を妨害し、癌細胞から栄養素を飢えさせることを基盤とする
しかし癌細胞はやがてこの薬剤に抵抗するようになり、飢えても死ぬことはない


グルコースを検出して、それに応じた行動をするための『スイッチ』
'Switches' to detect glucose and act accordingly

細胞内で起きることは全て(それが癌細胞であるかどうかは関係なく)、生化学的な反応の連鎖が基礎にある
タンパク質は様々な分子の付加によって修飾され、そのような変化が他のタンパク質に変化を誘発する

とてもシンプルな隠喩metaphorとしては、それはまるで多くのスイッチを持つ『回路』のようであり、それぞれのスイッチがつながったり切れたりする


Djouderたちは今回の研究で、グルコースが存在するかどうかを細胞が検出できるようにするためのスイッチのシステムを明らかにした
その検出の状態に照らして、癌細胞の究極の目的である『生き残ることsurvive』を達成するためにはどの生化学的経路をたどるべきかが決定される

この洗練されたシステムはURI、OGT、c-Mycという3つのタンパク質から構成され、3つのうちURIがスイッチとして働く
c-Mycは有名な癌遺伝子oncogeneであり、細胞の増殖と生存を促進する
しかしながら、Djouderのグループは癌細胞が栄養素ストレスの状態nutrient stressでも生き残るために重要matterなのもc-Mycタンパク質のレベルであることを発見した


一連のイベントは次のように起きる

・URIはOGTの活性をコントロールする

・OGTはグルコースを感知し、グルコースを利用してc-Mycレベルをコントロールする
 グルコースが存在する時のOGTはグルコースを使ってc-Mycのレベルを安定化させ、c-Mycが癌遺伝子としての役割を果たすことを可能にする

・これに反して、細胞がグルコースが不足するという状況に直面すると、URIはOGTを強力に阻害する
 OGTの活性は低下し、グルコースの消費は減少する

・OGTによるc-Mycの安定化は抑制され、c-Mycは分解されて排除される
 この結果、グルコースが不足すると細胞の生存はURIに依存するようになる(つまりURIは発癌性の活性を持つ)


「我々の発見は重要なグルコース感知メカニズムの存在を示唆している
URIは加減抵抗器rheostatとして働いてOGTの活性をコントロールし、したがってc-Mycレベルを変化させる
これが癌細胞に『選択的な性質selective traits』を与え、厳しい代謝的ストレスに耐えて攻撃的な環境から受ける選択圧下で生き残れるようにする」

「このメカニズムは一般的な腫瘍発生tumorigenesisにおいても重要である可能性があり、
グルコース欠乏にさらされた癌細胞がどのようにして後退regressどころか拡大expandできるのかについて説明するのを可能にするかもしれない」


この発見は今のところ実用化practical applicationからは程遠い
なぜなら、URIの作用を乗っ取るような単純な戦略は現在は単純に不可能だからである
URIの機能はまだ十分に理解されているとは言えず、実際、CNIOのNabil DjouderたちはURIの研究を続行する予定である


http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.06.023
Regulation of OGT by URI in Response to Glucose Confers c-MYC-Dependent Survival Mechanisms.
グルコースに応じたURIによるOGTの調節はc-MYC依存的な生存メカニズムを与える



Highlights
・癌細胞においてURI/OGT/PP1γは機能的なヘテロ三量体の複合体を形成する
・グルコース欠乏はURIのセリン371をリン酸化させ、PP1γを解放してOGTを阻害する
・OGTの阻害はc-MYCを減少させ、代謝的ストレス下での癌細胞の生存を促進する
・URIのセリン371をアラニンに変化させると(S371A)、O-結合型β-N-アセチルグルコサミン付加(O-GlcNAcylation)が増加し、c-Mycレベルが増大して、肝臓の発癌hepatocarcinogenesisが促進される

※O-GlcNAcylation: O-結合型β-N-アセチルグルコサミン付加。O-GlcNAc転移酵素(O-結合型β-N-アセチルグルコサミン転移酵素)によって触媒される

URI1: unconventional prefoldin RPB5 interactor

OGT: O-Linked N-Acetylglucosamine (GlcNAc) Transferase

c-Myc: V-Myc Avian Myelocytomatosis Viral Oncogene Homolog

PP1γ: protein phosphatase 1γ


Summary
癌細胞は低栄養の状態下でも適応して生き残るが、根底にあるメカニズムはほとんど調査されていない

今回我々はグルコースが『コシャペロンco-chaperone(シャペロンを補助するタンパク質)であるURI』『PP1γ』『O-結合型β-N-アセチルグルコサミン付加(O-GlcNAcylation)を触媒する酵素のOGT』の機能的な複合体を維持することを実証する

グルコース欠乏はプロテインキナーゼA(PKA)の活性化を誘発し、PKAはURIのセリン371をリン酸化することで、結果としてPP1γが解放され、URIはOGTの阻害を仲介するようになる
OGTの活性の減少はO-GlcNAcylationを低下させてc-MYC分解を促進し、細胞の生存を維持する

グルコースが存在すると、PP1γと結合したURIは OGTとc-MYCレベルを増大させる

それらと一致して、セリン371がリン酸化されないようにしたURI(S371A)を肝細胞で発現するマウスは高いOGT活性を示し、c-MYCは安定化して肝臓の腫瘍発生tumorigenesisは加速され、それはc-MYCの発癌機能oncogenic functionsと一致する

我々の研究は、URIによって調節されるOGTが
グルコースが変動してもそれに応じたc-MYC依存的な生存機能を与えることを明らかにする


References

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25453901
Inhibition of de novo NAD(+) synthesis by oncogenic URI causes liver tumorigenesis through DNA damage.
発癌URIによる新規NAD+合成阻害はDNA損傷を通じて肝臓腫瘍発生を引き起こす


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19661383
Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells.
グルコース欠乏は腫瘍細胞におけるKRAS経路の突然変異に寄与する


<コメント>
2009年にScienceに掲載された論文では、一般的に信じられているような「グルコースが多いと癌になる」どころか、「グルコースが不足すると癌化する」という可能性が示唆されていた
これまでその理由はよくわからなかったが、どうやらグルコースは様々なタンパク質や複合体を安定させるために使われるのだという



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参考サイト
http://koujiebe.blog95.fc2.com/blog-entry-3545.html
>実は、がん細胞はブドウ糖しかエネルギー源として使えないことがわかっているのです。

はぁ?