このブログではこれまで、多発性筋炎や皮膚筋炎を含めた特発性炎症性筋疾患について取り上げてきたこともありますが（→アミノアシルtRNA合成酵素抗体と抗シンセターゼ症候群について、ステロイド治療に難治性の特発性炎症性筋疾患 その１、その２）、多発性筋炎や皮膚筋炎の診断について臨床ではなかなか悩むことが多いものです。典型例であればわかりやすいのですが、皮膚所見が微妙だったり、筋生検へ敷居が高かったりします。またこれまでいろいろ診断基準がありましたが、どれも決め手に欠けます。今回はこれら疾患の病理と診断について、そして次回は診断基準についてまとめたいと思います。
まとめ
病理
・特発性炎症性筋疾患（IIMS）における免疫機構の関与は、筋肉組織におけるT細胞、マクロファージ、および樹状細胞の存在によって、自己抗体の存在によって、およびHLA-DRは強い遺伝的危険因子であることによって、支持されている。 T細胞は、筋線維壊死および筋力低下を引き起こし、筋線維上の直接的および間接的な毒性効果を有することができるが、免疫反応の標的は知られてはいない。
・自己抗体は様々な自己抗原を認識し、これまでのところ筋特異的自己抗原はPMとDMにて認識されていないので、免疫反応の具体的なターゲットは依然として不明である 。
・多くの類似性にもかかわらず、IIMは組織病理学的および病原観点からかなり異質であり、また、いくつかの臨床および治療応答の違いを示す
・炎症細胞浸潤の二つの異なるパターンが同定されており、筋肉の炎症に関与する2つの異なる免疫介在経路を示唆している。1つは 主に非壊死筋線維の周囲の筋内膜に局在した炎症細胞浸潤（筋内膜浸潤）で、もう一つは、主に筋周膜周囲の血管に局在した浸潤（血管周囲の浸潤）
皮膚筋炎（DM）
・DMの病理は、膜侵襲複合体（MAC）によって媒介される補体系および細胞溶解の後続の活性化で細胞を内皮への免疫複合体の結合が含まれる。これは、これらの細胞の壊死をもたらし、筋肉における毛細血管の数の減少が見られる
・補体媒介性炎症および虚血性筋損傷につながる毛細血管破壊は、DMにおいて役割を果たしている
・DMでは、補体カスケードの早期活性化が筋虚血を起こしその結果、筋内膜毛細血管における膜侵襲複合体形成及び堆積を招く。
・DMでは、疾患の初期発生する補体活性化は、筋内膜毛細血管における膜侵襲複合体の形成および沈着につながる、続いて毛細血管破壊、虚血、血管周囲の炎症、および束状周辺萎縮を起こす
・DMでは、endomy-sial毛細血管に膜溶解侵襲複合体の形成及び堆積をもたらす補体の活性化がある、それが破壊と筋虚血につながる
・この古典的な概念は、そのGreenbergのグループで見直されている、[Curr Rheumatol Rep 2010; 12:198–203.] I型インターフェロン（IFN）媒介カスケード、これは病理学の主要な要素であることを示唆した
・１型のIFN-（α/β）誘発遺伝子は、筋肉、皮膚、血液中に過剰発現させ、疾患活動性と有意に相関している。樹状細胞は、抗原提示細胞として提案とIFRSの潜在的な供給源であるされている
・細胞性免疫系の成分、T細胞、B細胞、マクロファージ及び形質細胞様樹状細胞のような筋周膜および血管周囲領域に見出される。
・皮膚では、典型的な所見は表皮萎縮と表皮基底細胞の空砲変性であり、リンパ球およびマクロファージを伴う皮膚炎。
・皮膚生検検査で典型的な組織病理学的所見は、表皮基底層の空砲性変化を伴う空砲界面皮膚炎、 アポトーシス、壊死性ケラチノサイト、と血管周囲リンパ球浸潤と真皮内ムチン沈着 である。
・この空砲界面パターンは同様に全身性エリテマトーデスに見ることができるがしかし、直接免疫蛍光法では、ループス患者で陽性の、DM患者で陰性の結果が得られる
・皮膚では、典型的な所見は表皮萎縮と表皮基底細胞の空砲変性であり、リンパ球およびマクロファージとを伴う皮膚炎。 MAC沈着は、真皮-表皮接合部に沿って血管に沿って見られる。
多発性筋炎（PM）
・細胞傷害性CD8+細胞は筋線維を損傷すると考えられている
・筋生検、細胞浸潤は、マクロファージおよび細胞傷害性CD8+ T細胞で構成される。
・PMでは、CD8+細胞傷害性T細胞は、それらが侵入する筋線維との免疫学的シナプスを形成し、結果としてperforin誘発性筋細胞壊死をもたらす
・PMおよびIBMにおいて、CD8 +細胞傷害性T細胞が筋線維発現性の主要組織適合性複合体クラスI（MHC-I）の侵入。これらの細胞は、in situでクローン的に拡大する免疫学的シナプスを形成し、perforin経路を介して筋線維の壊死が引き起こされている。
・PMおよびIBMにおいては、抗原駆動型、CD8 +細胞傷害性T細胞はクローン的にその場で増殖し筋線維に侵入し、perforin経路を介して筋線維壊死につながる。
・T細胞は、CD8+ T細胞から、そしてCD28null CD4+およびCD8+ T細胞を介して、直接筋線維細胞毒性を引き起こす。これは彼らが潜在的に興味深い治療としてのターゲットになりうる。
・PMが筋線維に向けHLA拘束性細胞媒介細胞傷害性免疫応答の結果であるため、PMの組織学的特徴は、DMで見られるものとは異なる。
・著名な微視的な特徴は、繊維サイズのばらつき、散在した壊死性及び再生性繊維、筋内膜炎症 でこれは主に、活性化CD8+細胞傷害性T細胞およびマクロファージから成り、症例の63％は、MHC-1抗原を発現する非壊死性筋線維に侵入している。それはまた、IBMの患者で発生するのでこの組織学的パターンは、特徴的ではない。またMHC-1の表面発現は、IIMに固有ではない。
・内部MHC-1反応性の筋小胞体の網状パターンsarcoplasmic reticular patternは、最近の50％のカットオフ値を使用した場合IIM70％の感受性および100％特異的であることが報告された。
・筋内膜CD8+細胞傷害性T細胞は、特定の抗原とperforin経路を介して筋細胞を破壊している。これらの細胞は、非壊死性繊維を囲み、抗原提示細胞として作用する豊富な骨髄系樹状細胞によって付随される。
・筋生検は、筋線維生成および再生を伴う 血管周囲に配置された単核球、炎症性細胞の滲出液、そして線維束周囲萎縮を明らかにする。
・MHC/CD8複合体は特徴的であり、それは炎症性ジストロフィーおよびNAMからPMとIBMを区別するのに役立つので、診断に有用である
・以上のような病理学的データの組み合わせは、組織学的PMパターンとして知られている。
免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）
・免疫介在性壊死性ミオパチーは現在、IIMSのグループの一部として認識される。
・免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）では、筋生検では最小限に抑えた炎症性浸潤を伴う（または伴わない）重症筋疾患である。それは、ウイルス感染、例えばスタチン薬、および悪性新生物によってトリガされる。
・すべての自己免疫性NMの特徴はmyophagocytosisと散在性壊死性筋線維の存在である、および非存在下またはTリンパ球の炎症性滲出液の不足のどちらか。
また、補体MACの微小血管沈着は 体液性仲介微小血管性を示唆している。
・DMとは異なり血管周囲の炎症は乏しい
症状・身体徴候
・典型的な皮膚所見は、ヘリオトロープheliotrophic疹、眼窩周囲浮腫、 伸筋面でのGottron丘疹 および皮下石灰化、及び爪周囲毛細血管拡張症、 非瘢痕性脱毛症
・発疹は、顔面、頸部、体幹、指、および四肢の伸筋表面を含むことができる。
・ヘリオトロープ疹は典型的であればまぶたの紫がかった変色で構成され、多くの場合、眼窩周囲浮腫に関連
・Gottronの丘疹、すなわち青紫色の苔丘性の鱗状の発疹は、手、指、肘、そして、時には、足の指の伸筋表面に現れる。
・時折掌側の面に配置されたとき、その丘疹は逆Gottron丘疹inverse Gottron papulesと呼ばれている。
・斑状紅斑性発疹は顔面、頸部、および前胸部（V-sign）、背中上部（shawl sign）、と肘、指関節、膝、または足趾の伸筋表面（Gottronサイン）に病変。
・時には、爪床は毛細血管ループを拡張させ、爪周囲の充血がみられる
・“メカニックの手mechanic's hands "は手の背側と腹側の面に皮膚の肥厚とひび割れとして示される、それはantisynthetase症候群の患者にて遭遇する。
・肘と膝の皮下石灰沈着症は、時には潰瘍形成で、多くの場合JDMで発生、成人DMでは珍しい
・主に血清クレアチンキナーゼ（CK）値の亜急性発症および著しい上昇とともに近位筋の筋力低下を含む。筋力低下は通常、骨盤帯と肩で最も深刻である。
・対称性の近位筋脱力は数週間から数ヶ月にわたって発症
・筋肉痛は発生する可能性があるが典型的ではない
・顔面の筋組織は通常、S-IBMを除いて、まぬがれている。
・PMはほとんど常に、16歳以上始まる、亜急性発症を持って、近位筋に影響を与え、顔面と目の筋肉はスペアされる。
・PMと同じくNMは、発疹のない潜在的な進行性の近位筋脱力の亜急性として示すが、患者の30％でより急速で重篤である。
・DMの重症例では、嚥下障害と構音障害を発生しうる
・多発性関節炎は、診断時にPMの患者のほぼ半分に報告
・筋肉外の所見は、特に、いくつかの自己抗体（例えば、抗アミノアシル転移RNA合成酵素の自己抗体[抗synAbs]）に関連してでは一般的である。（間質性肺疾患、関節炎、発熱、メカニックの手、レイノー現象）
・それは発疹なしで病理組織学的にDMが証明されるので、非皮膚病変性adermatopathic DMは認識することが困難である。
・Amyopathic DMは、発疹のみで、筋力低下はない、筋の組織学ではいくつかの炎症が表示されることがあるが。
・孤発性封入体筋炎（sIBM）では潜行性の発症（年間で）、ゆっくりと進行し、一定の遠位端と近位筋の弱さと萎縮が特徴
・最初からの遠位筋の関与 （特に足趾伸筋と深指屈筋） は、IBM早期診断への手がかりになる可能性がある。
・IBMは、遅い発症および進行を有し、近位および遠位の筋肉に影響を与え、著しい筋力低下及び萎縮をもたらす。顔面と嚥下筋肉が頻繁に影響を受け、結果として窒息のエピソードを起こしうる。
・壊死性筋疾患の患者では、自然軽快性で、問題のある薬剤が中断された後の回復は数週間から時折数ヶ月にわたるかもしれない、
・IMNMの患者は CK値の高い上昇は、正常の10倍以上の上限を有しているかもしれない、そして近位筋脱力の急性または亜急性発症がありそれはより重度かもしれない。
・壊死性自己免疫性ミオパチー（NAM）は、急性または亜急性発症があり、深刻な筋力低下と非常に高いCKレベル（数千）を呈する。
診断
・正確な病歴と診察は筋炎の正確な診断のための前提条件である
・皮膚症状に関しては、診察により認識するのは容易である。 Gottron丘疹とヘリオトロープ疹は、DM特異的な症状であり通常は組織学的確認を必要としない。
・筋炎の模倣疾患を鑑別する。一般的な模倣は、薬物誘発性ミオパチー、内分泌疾患、代謝性筋疾患、遅発性筋ジストロフィー、および腫瘍随伴症候群が含まれる。
・PMの推定される患者では、神経筋疾患の家族歴、myotoxic薬剤への暴露、同時に内分泌疾患併発またはIBMの臨床徴候、を持つべきではない。
・最も一般的にPMと誤診障害は、IBM、炎症性ジストロフィー、およびNAMである [Curr Opin Pharmacol. 2010;10:346–52.]
・IBMの患者は、「治療に反応しない多発性筋炎」としてラベルされる50歳以上の患者の大部分を占める
・非炎症性筋疾患の鑑別は、遅発性筋ジストロフィー、成人発症の肢帯ジストロフィー（すなわち、dysferlinopathies）、単クローン性免疫グロブリン血症に関連付けられている成人発症nemalineミオパチー、または筋緊張性ジストロフィー2型、が含まれ、 また、薬剤誘発性ミオパチー、そのような甲状腺障害または副甲状腺機能亢進症、および代謝性および感染性の筋疾患などの内分泌筋疾患が含まれる。
・小児では、鑑別診断は、デュシェンヌ型またはベッカーの筋ジストロフィー、コクサッキーウイルスやインフルエンザウイルスなどの急性ウイルス性疾患に関連する感染性の筋疾患を含むべき
・近位筋脱力および上昇筋肉酵素レベルの患者提示で筋ジストロフィーとミトコンドリア筋症は、鑑別診断に含まれるべきである
・筋力低下の突然発症、横紋筋融解症、安静時での筋肉痛または重度の筋肉のけいれんはIIMの典型的なものではなく、有毒なミオパシーや他の診断のために検索を促す必要がある。
・薬剤性の筋障害としては、壊死性ミオパチー（高脂血症治療薬, Cyclosporine, Labetalol, Propofol, アルコール）、Amphiphilic（Chloroquine, Hydroxychloroquine, Amiodarone）、Antimicrotubule（Colchicine, Vincristine）、ミトコンドリアミオパチー（Zidovudine）、炎症性ミオパチー（L-tryptophan, D-penicillamine, Cimetidine, L-dopa, Phenytoin, Lamotrigine, Interferon-α, Hydroxyurea, Imatinib）、低カリウム性ミオパチー（利尿剤, Laxatives, Amphotericin, Toluene abuse, Licorice, Glucocorticoids, アルコール） 等がある。
・家族の一員で同様の関与の歴史は、IIMの患者ではまれである、 そして筋ジストロフィー（Xリンクされ、劣性または常染色体優性）、ミトコンドリア（母性遺伝）または代謝性ミオパチー（ほとんどが常染色体劣性）の疑いを上げる必要がある。
・発症年齢もとの重要な検討事項である、多発性筋炎は18歳より前に事実上存在しない、そしてS-IBMは通常、50歳以上に影響を与える
・CKの血清レベルは発症における皮膚筋炎または多発性筋炎の患者の大部分において上昇する、値が正常値上限の50倍まで到達する
・CK上昇はIIMに特異的ではない、それはまた、筋ジストロフィー、代謝およびミトコンドリア筋症、甲状腺機能低下症、および毒性、又は薬剤誘発性筋疾患の患者に存在してもよい。
・NMで少なくとも10倍に増加する。
・一部のIIM患者において、CKレベルは活動性炎症にもかかわらず正常であるかもしれない。
・DM患者の10％が、特に潜行性の疾患を持つ成人とJDM患者において重大度に関係なく、正常のCKレベルを有する。
・クレアチンキナーゼレベルは、すべての3つのサブセットにおいて上昇するが、DMおよびIBMにおいて正常かまたはわずかに上昇
・他の一般的に評価される筋酵素は、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）およびアルドラーゼである。 LDHは確立された診断を有する患者のフォローアップのための最も有用な酵素であり得る [Rheum Dis Clin North Am 2002; 28: 935-977]
・血清アルドラーゼがCK異常なしで上昇することは稀である。
・ミオグロビン尿症、またはCKレベルの正常上限のより100倍高い存在はIIMでまれである、そして異なる病因を指している
・筋炎特異的自己抗体（MSA）は、IIM患者の約50％〜60％の血清中に見出されても
・コモンなMSAは、 アミノアシル転移RNA（tRNA）、シンテターゼ抗 P155/140抗体（155-kDaの反応性核タンパク質）、抗Mi2、抗SRP、および抗CADM-140、である
・筋電図は、2つの主要な理由のために行われるべきである：（1）筋障害のプロセスを確認； （2）生検のための筋肉をターゲットにする。
・影響を受けた筋の針筋電図は、通常、筋障害のパターンが示される。
・低電位で振幅低下short duration and low amplitudeの多相性運動単位活動電位polyphasic motor unit action potentialsで、線維電位、鋭波、and/or 反復放電repetitive dischargesを伴う刺入時と自発電位の増加
・98人の筋炎患者のレトロスペクティブなオランダの研究では、正常の針筋電図を示した患者ではどれもが、DM、PMまたはIBMの診断ではなかったことを明らかにした [Eur Neurol 2006; 55:183–188.]
・筋電図（EMG）は、IIMの3つの病型にて筋障害があり、神経性疾患を除外するために有用ではあるが、それは他の有毒またはジストロフィー筋障害のプロセスから炎症性筋疾患を区別することはできない。
・筋肉内の信号強度の変化は、MRI検査を用いて検出することができる
・磁気共鳴画像、T1強調、T2強調、脂肪抑制技術とSTIR（ショートタウ反転回復）を使用したシーケンスは、生検のための筋肉の部位を同定、筋炎を診断、および治療応答をモニターするための有用な情報を提供する。
・これらの変化は、例えば、傷害、筋肉梗塞、亜急性脱神経や横紋筋融解症でも見ることができる、
・MRI検査は、筋ジストロフィーなどの別の疾患を示したり、筋の不顕性の病変を識別したりするのに役立ちうる
・生検は正確な診断をするために最も重要で最も侵襲的な検査である。
・IIMの診断を確認するための金基準gold criterionである
・筋生検は、非炎症性筋疾患から炎症を区別するため、およびまたは下位分類の目的のため最も重要な調査ツール
・生検は、他のミオパシーからPMを区別することが不可欠
・それは筋炎の異なるサブタイプを区別するための唯一の方法
・筋ジストロフィーや遺伝性筋疾患の他の形態を除外する
・診断率を最大にし、サンプリング誤差を低減するために、生検する筋は適度な筋力低下が実証されている必要がある。
多くの場合、この筋力低下は、影響を受けた筋肉の筋電図異常によって証明される。反対側の同じ筋が生検のために選択されるべき。MRIも組織破壊の最終段階の変化を識別するのに役立つ。
・診断した患者は筋以外にも、食道機能障害、心肺疾患、および潜在的な内部悪性の適切な評価が必要
分類基準
IIMsのためのいくつかの診断基準が提案されているが、それらのどれもが適切に検証されていない。
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参考文献
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Mayo Clin Proc. 2013 Jan;88(1):83-105.
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