このところ冷え込みが厳しい時期が続いています。内科の疾患群においても寒冷期に発症するまたは増悪する疾患もあります。当科外来では指が冷えると血行が悪くなり皮膚が白くなるレイノー症状での受診が増えますし、最近の入院例では寒冷凝集素による溶血性貧血例もありました。発熱および手足のしびれの訴えあり総合内科で精査されている方で、血清クリオグロブリンが弱陽性の結果のため当科相談の例もありました。クリオグロブリン関連疾患も、原因も結果としての病態も多岐にわたる免疫内科らしい疾患ですね。文献からまとめてみました。
まとめ
・クリオグロブリンは、37℃より低い温度でin vitroで沈殿し、再加温後に再溶解する免疫グロブリン
・これは、感染、自己免疫、および悪性プロセスに二次的に発生する
・病因、症状、及び成果の広い範囲に関連付けられ、自己免疫疾患およびリンパ球増殖性疾患の要素を組み合わせた疾患であると考えられている。
・クリオグロブリンは、いずれかの小血管の閉塞、とりわけ寒さにさらされている四肢に、または免疫複合体の沈着に起因する血管の炎症に起因する臨床症状を引き起こす可能性がある。
・クリオグロブリンは、それらの免疫グロブリンのクローンに基づいて、3つのカテゴリにBrouet分類基準によってグループ化することができる
・Brouetの分類で、I型Cryoは基礎となるB細胞リンパ増殖性疾患に関連する単一のモノクローナル免疫グロブリンから、IIおよびIII型Cryo（多くの場合、混合性クリオグロブリン血症と呼ばれる）はポリクローナル免疫グロブリン（Ig）Gから成る。
・I型Cryo血症では症状が過粘稠が原因で発生し、II型およびIII型は症状が標的臓器における血管炎（主に皮膚、末梢神経、及び腎臓）によって引き起こされる
・I型Cryo血症ではすべての症例は血液腫瘍形成と関連していて、患者の44％でMGUS、そして残りの56％で明白な血液悪性腫瘍（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症および多発性骨髄腫は、これらの症例の70％を占めた）を含む
・このタイプは、典型的には、多発性骨髄腫および/またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の診断と組み合わせて、特に循環中のMタンパク質の存在と関連している。
・I型Cryo血症は、レイノー症候群、先端チアノーゼ、末梢壊疽および青色網状皮斑を特徴としている。
・II型Cryo血症は、皮膚血管炎（紫斑病および/または下肢潰瘍）、糸球体腎炎および（末梢）神経障害のような小血管血管炎のための典型的な臨床症状に関連している。
・皮膚、末梢神経、及び腎臓は、混合型Cryo血管炎の中で最も一般的に影響を受ける器官
・最も一般的な症状は、疾患発症時に患者の80％で報告される血小板減少性紫斑病、関節痛、および筋力低下の三徴。皮膚紫斑病は、クリオグロブリン血症症候群のほとんどの指標で頻繁な臨床所見である。
・Cryo血管炎のフレアは、多くの場合、発熱、脱力感、筋肉痛、関節痛などの全身症状を伴う
・関節の関与は炎症の臨床徴候なしに、手、膝、および手首における関節痛（関節炎とは対照的に関節痛）
・Cryoニューロパシーはケースの20％までに報告、一般的な症状は、下肢の感覚異常、例えば痛みを伴うまたは灼熱感、筋電図検査では、通常は多発性単神経炎よりむしろ、融合性多発性神経障害を示す。
・稀で生命危機的病態は、腸管虚血、肺胞出血、CNS、心筋病変が含まれる。
・II型Cryo血症は、特にシェーグレン症候群、全身性の自己免疫疾患、ならびにウイルス感染症、に関連しうる。
・C型肝炎ウイルス（HCV）感染症は混合性Cryo血管炎の主な原因(混合型の全症例の90％以上を占める)。 HBVやHIVのような他の多くの慢性ウイルス感染症は、混合Cryoの発生と関連している。
・非感染性混合性Cryoでは、シェーグレン症候群が原因として主な自己免疫疾患で、クリオグロブリンは腺外関与、B細胞リンパ腫、および低い生存率と密接に関連を持っている。
・クリオグロブリンはまた、全身性エリテマトーデスおよび慢性関節リウマチを有する患者の約10％で検出される。
・任意の基礎疾患の非存在下でCryo血症は「特発性」または「特質性」と呼ばれる。
・III型Cryo血症は、小血管内に堆積することができる免疫複合体を形成する、II型にて観察される臨床的特徴を生じさせることができる。II型と比べてそれらは慢性感染症（HCV、HBV、HIV、ヘルペスウイルスおよび/またはマイコバクテリア）および自己免疫疾患（シェーグレン症候群だけでなく、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患および他だけではなく）により頻繁に関連付けられている。
・III型クリオグロブリン血症では、中手指節、近位指骨、膝と足関節が頻繁に影響を受ける。これらの病変は、多くの場合、寒冷暴露によって悪化する。
・クリオグロブリン血症は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（WM）の変形として認識され、寒冷凝集素症、アミロイド軽鎖（AL）アミロイドーシス、およびIgMの神経障害とともに、IgM抗体関連障害に分類される。
・クリオグロブリン血症のためすべての患者に、HCV感染、 網状皮斑、血管炎、皮膚潰瘍、 リウマチ因子またはリウマチ性血管炎、膜性増殖性糸球体腎炎、または非定型ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（WM）、のスクリーニングをお勧めする
・クリオグロブリンは、HCV感染またはその他の明白な病因のない患者で検出されたとき、リンパ腫の可能性を除外するため徹底したステージング検査をお勧めする。
診断
・クリオグロブリンの存在証明はCryo血管炎を診断するために不可欠
・血液サンプルは、37℃で収集、保存、および遠心分離することが重要。血液を予め温めたチューブ（37℃）で回収し、37℃で輸送しなければならない。遠心分離工程も37℃の温度を必要とする。サンプルの不適切な収集と処理は、特に検査経験の浅い検査センターでは偽陰性結果の原因となることが多い。
・分析前条件は、おそらく最も重要で、温度が制御されていない場合はクリオグロブリンは既にこの段階で沈殿することがある。
・血清は、その後、寒冷沈降反応を促進するために72時間（好ましくは7日）、4℃で冷蔵保存される。
・クリオグロブリンの種類（I、II、またはIII）は、その後、電気泳動および免疫固定により識別される。
・軽度から中等度のIgM、IgAおよび/またはIgGの高ガンマグロブリン血症はまた、混合性クリオグロブリン血症でみられる。またI型Cryoでのより極端な指標としばしばモノクローナルレベルを持つ。
・補体価C4低値で、正常から軽度減少のC3値が、多くの場合混合性クリオグロブリン血症に見られる。これは継続的な消費または合成の縮小を示しているのかは不明。補体価は疾患活動性とは相関していない。
・リウマトイド因子RFは患者の2/3で検出され、それらの半分以上は正常上限の3〜4倍のレベルを有する。そして典型的には抗CCP抗体は陰性。
・モノクローナル抗体およびポリクローナルIgMの両方は、リウマチ因子活性を有する
・IIおよびIII型クリオグロブリンは、RF活性を有する免疫グロブリンの存在によって定義されるので、RFのIgMの検出は、疾患活動性を反映することができる。
・慢性の炎症過程の他の非特異的所見は、赤血球沈降速度（ESR）亢進、C反応性タンパク質レベル増加、および軽度の正色素性正球性貧血を含む。
・混合Cryo血管炎の患者で、小血管から中型血管の血管炎は最も一般的な知見
・触知できる紫斑palpable purpuraの生検は、白血球破砕性血管炎を明らかにする。
・末梢神経障害の設定では腓腹神経生検は、血管壁の破壊と、軸索変性を伴う有髄線維の斑状、焦点性損失の神経内膜血管炎を明らかにする。
・Pauci炎症性閉塞性病変は神経虚血を意味し得る。
・腎臓が関与している場合には生検は、典型的には、内皮下層に免疫グロブリンと補体の沈着を伴う膜性増殖性糸球体腎炎を示す。
・免疫蛍光研究によりクリオグロブリン関連MPGNの患者は、ほとんどの場合IgMの優性沈着を持っていることが示唆された。
・Cryo血管炎の研究と治療に対する主要な制限は、標準化された分類基準の欠如である。
・血管炎の命名法の2012年国際Chapel Hill合意会議でCryo血管炎の定義がなされた。すなわち「クリオグロブリン免疫沈着物を伴う血管炎で、小血管に影響を与え(主に毛細血管、細静脈または動脈) および血清クリオグロブリンと関連している」 [ Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11.]
・新しい基準は、最近GISC（イタリアのクリオグロブリン血症の研究グループ）からヨーロッパの専門家のパネルによって提案された。 [Ann Rheum Dis. 2011 Jul;70(7):1183-90.] その後、大規模な多施設共同研究で検証され89.9％と93.5％の感度と特異性を有する。 [Rheumatology (Oxford). 2014 Dec;53(12):2209-13. ]
BOX 1
少なくとも12週間間隔で2回の別々の機会に血清クリオグロブリンの存在に加えて、以下の3項目の2を満たしている必要がある。
1。患者アンケート：以下の少なくとも2つ：
•あなたは、特に下肢を含む皮膚に小さな赤い斑点の1回以上のエピソードを覚えていますか？
•あなたは今まで、その消滅後に茶色がかった色を残す、下肢に赤い斑点を持っていたことがありますか？
•医者は今まであなたがウイルス性肝炎を持っていることを言っていますか？
2。臨床次の（過去または現在）の少なくとも3つ：
•全身症状：疲労、 理由なく10日間以上の37.9から39℃の熱、原因のない39℃より高い発熱、または線維筋痛
•関節の関与：関節痛や関節炎
•血管病変：紫斑病、皮膚潰瘍、壊死性血管炎、過粘稠度症候群、またはレイノー現象
•神経学的関与
3。臨床検査：以下の少なくとも2つ（存在）：
•血清C4低値
•血清RF陽性
•血清のMコンポーネント陽性
・FerriとMasciaは血清学的、病理学的および臨床症状に基づいて混合性Cryo血症患者の分類基準を提案した。[Curr Opin Rheumatol. 2006 Jan;18(1):54-63.]
メジャーな基準は、混合クリオグロブリンの存在に限定され、低C4レベルは伴うまたは伴わず（血清学）、白血球破砕性血管炎（病理学）および紫斑病（臨床）。
マイナーの基準は、RF、HCVおよびHBVの存在（血清学）、クローン性B細胞、肝臓および/または骨髄に浸潤、（病理学）、慢性肝炎、膜性増殖性糸球体腎炎、末梢神経障害、皮膚潰瘍（臨床）
治療
・Cryo血症の治療は、定義されていない。前向き無作為試験はなかなか実施されないだろう。この疾患は主に“権威者ベース”のまま。
・Cryo血管炎の治療には、クリオグロブリンの原因、損傷のメカニズム、および症状の重症度をみる必要がある
・軽度から中等度の症状や、紫斑病や関節痛などの血管炎の徴候を有する患者は、非ステロイド性抗炎症薬、コルヒチン、ダプソンおよび/または短期的なコルチコステロイド
・また、患者は低温を避けるように助言されるべき
・（例えば腎臓、肺および/または胃腸の関与を含む）重度血管炎の患者では、高用量のコルチコステロイド、シクロホスファミドおよび血漿交換の組み合わせで積極的に治療すべき
・寛解（一般的に3〜6ヶ月後）誘導の後にシクロホスファミドを停止し、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル維持療法を開始し、その後18〜24ヶ月間継続
・混合クリオグロブリン血症を示す患者におけるクリオグロブリン負担を軽減するために、迅速な血漿交換は、特に重篤な場合では3日間毎日メチルプレドニゾロンの静脈内投与と併せて行われる
・I型Cryo血管炎の治療は血液疾患のそれ。特定の治療法はまた、血漿交換、コルチコステロイド、リツキシマブ、及びilomedineが含まれている。
・軽度から中等度の疾患を有するHCV-Cryo血管炎では、ペグ化IFN-αおよびリバビリンなど最適な抗ウイルス治療が与えられるべき
・混合Cryo血管炎はB細胞の増殖と関連しており、リツキシマブは重症例の治療に非常に有効
参考文献
Am J Med. 2015 Sep;128(9):950-5.
Rheum Dis Clin North Am. 2015;41(1):93-108,
Clin Rev Allergy Immunol. 2014 Dec;47(3):299-310.
Oncology (Williston Park). 2013 Nov;27(11):1098-1105, 1110-6.
Oncology (Williston Park). 2013 Nov;27(11):1116, 1118.
