Parkinson's disease protein gums up garbage disposal system in cells
March 28, 2013
https://www.sciencedaily.com/releases/2013/03/130328125232.htm
（レヴィ小体を示す画像
茶色の染みspotは異常な形態のα-シヌクレインを認識する抗体を使った免疫染色によるもの
Credit:
Kelvin C. Luk, Ph.D.,
Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania）
神経細胞内にα-シヌクレインというタンパク質が凝集することは多くの神経変性疾患の特徴であり、それは特にパーキンソン病で顕著である
「レヴィ小体/Lewy bodyとレヴィ神経突起/Lewy neuritesはパーキンソン病の特徴的な病理だが、それらが分解可能なのかどうかは、これまで誰も明らかにすることはできなかった」
Virginia Lee, PhDは言う
彼はペンシルベニア大学ペレルマン医学大学院の神経変性疾患研究センター長directorである
「我々の研究室は最近パーキンソン病の病理を表す新たなニューロンモデルシステムを開発し、そのモデルを使うことによりこれら細胞内の異常な凝集物が分解に抵抗し、マクロオートファジーシステムmacroautophagy systemの機能をも損なうことを実証した
マクロオートファジーシステムは細胞内の廃棄物を処理する主なシステムの一つである」
マクロオートファジーmacroautophagyは文字通りliterally自分を食べることself eatingで、リソソームと呼ばれる細胞の一区画によって、不必要になったり機能しなくなった細胞のがらくたbits and piecesを分解する
病理・臨床検査医学/Pathology and Laboratory Medicineの教授でもあるLeeたちは、今回の研究をJournal of Biological Chemistry誌のオンライン版で発表した
α-シヌクレイン病/alpha-synuclein diseasesには全てα-シヌクレインというタンパク質の凝集があり、具体的にはパーキンソン病や他の関連する疾患、つまり痴呆症を伴うパーキンソン病、レヴィ小体認知症、多系統萎縮症が含まれる
それらのほとんどでα-シヌクレインは不溶性で繊維状の、原繊維の凝集物 insoluble aggregates of stringy fibrils を形成し、ニューロンの細胞体や突起に蓄積する
そのような望ましくないα-シヌクレインの凝集物clumpsは、多くのリン酸基や、分解の対象であることを示す目印のユビキチンタンパク質などによって異常に修飾されている
それら凝集物は中枢神経系 central nervous system に広く分布し、ニューロンの喪失と関連する
研究者たちは合成α-シヌクレイン原繊維を取り込んで細胞内に凝集物が蓄積する細胞モデルを使うことにより、α-シヌクレインの封入体inclusionsが分解できないことを示した
また、たとえそれがリソソームやプロテアソームの近くに位置していても分解はされなかった
（プロテアソームはリソソームとは別のゴミ処理法である）
このα-シヌクレインの凝集物は、
細胞内の可溶性α-シヌクレインレベルがかなり低下した後でさえも持続persistし続けた
このことが示唆しているのは、封入体がいったん形成されるとそれは除去に抵抗するということである
さらに重要なことに、α-シヌクレインの凝集物はオートファゴソームautophagosomeというオートファジー機構の成熟を遅らせることによりオートファジーの分解プロセス全体を損なうことが明らかになった
これがおそらく、凝集物でいっぱいになった神経細胞で観察される細胞死の増加の一因なのかもしれないという
α-シヌクレイン凝集物がオートファジーに与えるこのような影響を理解することは、α-シヌクレインと関連する神経変性の治療を明らかにするために役立つかもしれない
http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M113.457408
Lewy body-like α-synuclein aggregates resist degradation and impair macroautophagy.
レヴィ小体様のα-シヌクレイン凝集物は分解に抵抗しマクロオートファジーを損なう
要約Capsule
背景Background:
α-シヌクレイン凝集物とマクロオートファジーは、神経変性と関連がある
結果Results:
マクロオートファジー活性の調整 modulationはα-シヌクレイン凝集レベルに影響しないが、
これらの凝集物は未成熟なオートファゴソームの蓄積を引き起こす
結論Conclusion:
α-シヌクレイン凝集物は分解に抵抗性であり、オートファゴソーム成熟を遅らせることによりオートファジーを損なう
Abstract
Here, we examined this issue
by utilizing cellular models
in which
intracellular Lewy body-like α-syn inclusions accumulate
after internalization of pre-formed α-syn fibrils
into α-syn-expressing HEK293 cells
or cultured primary neurons.
関連サイト
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18172548
ドーパミン修飾α-シヌクレインはシャペロンを介するオートファジー（CMA）を阻害する
関連サイト
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15817478
ドーパミンが自己酸化して形成されるドーパミノクロームはα-シヌクレインの125-129残基（YEMPS配列）との相互作用により立体構造を変化させて微小繊維化を可逆的に阻害し、球状のオリゴマーを形成する
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/00f9bdacc5fee082eb60dda6170341fb
α-シヌクレインのオリゴマーやドーパミンで修飾された形態は高い親和性でミトコンドリアのTOM20に結合してタンパク質のインポートを損ない、ミトコンドリアの老化、呼吸の低下、活性酸素種（ROS）の増加を示す
March 28, 2013
https://www.sciencedaily.com/releases/2013/03/130328125232.htm
（レヴィ小体を示す画像
茶色の染みspotは異常な形態のα-シヌクレインを認識する抗体を使った免疫染色によるもの
Credit:
Kelvin C. Luk, Ph.D.,
Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania）
神経細胞内にα-シヌクレインというタンパク質が凝集することは多くの神経変性疾患の特徴であり、それは特にパーキンソン病で顕著である
「レヴィ小体/Lewy bodyとレヴィ神経突起/Lewy neuritesはパーキンソン病の特徴的な病理だが、それらが分解可能なのかどうかは、これまで誰も明らかにすることはできなかった」
Virginia Lee, PhDは言う
彼はペンシルベニア大学ペレルマン医学大学院の神経変性疾患研究センター長directorである
「我々の研究室は最近パーキンソン病の病理を表す新たなニューロンモデルシステムを開発し、そのモデルを使うことによりこれら細胞内の異常な凝集物が分解に抵抗し、マクロオートファジーシステムmacroautophagy systemの機能をも損なうことを実証した
マクロオートファジーシステムは細胞内の廃棄物を処理する主なシステムの一つである」
マクロオートファジーmacroautophagyは文字通りliterally自分を食べることself eatingで、リソソームと呼ばれる細胞の一区画によって、不必要になったり機能しなくなった細胞のがらくたbits and piecesを分解する
病理・臨床検査医学/Pathology and Laboratory Medicineの教授でもあるLeeたちは、今回の研究をJournal of Biological Chemistry誌のオンライン版で発表した
α-シヌクレイン病/alpha-synuclein diseasesには全てα-シヌクレインというタンパク質の凝集があり、具体的にはパーキンソン病や他の関連する疾患、つまり痴呆症を伴うパーキンソン病、レヴィ小体認知症、多系統萎縮症が含まれる
それらのほとんどでα-シヌクレインは不溶性で繊維状の、原繊維の凝集物 insoluble aggregates of stringy fibrils を形成し、ニューロンの細胞体や突起に蓄積する
そのような望ましくないα-シヌクレインの凝集物clumpsは、多くのリン酸基や、分解の対象であることを示す目印のユビキチンタンパク質などによって異常に修飾されている
それら凝集物は中枢神経系 central nervous system に広く分布し、ニューロンの喪失と関連する
研究者たちは合成α-シヌクレイン原繊維を取り込んで細胞内に凝集物が蓄積する細胞モデルを使うことにより、α-シヌクレインの封入体inclusionsが分解できないことを示した
また、たとえそれがリソソームやプロテアソームの近くに位置していても分解はされなかった
（プロテアソームはリソソームとは別のゴミ処理法である）
このα-シヌクレインの凝集物は、
細胞内の可溶性α-シヌクレインレベルがかなり低下した後でさえも持続persistし続けた
このことが示唆しているのは、封入体がいったん形成されるとそれは除去に抵抗するということである
さらに重要なことに、α-シヌクレインの凝集物はオートファゴソームautophagosomeというオートファジー機構の成熟を遅らせることによりオートファジーの分解プロセス全体を損なうことが明らかになった
これがおそらく、凝集物でいっぱいになった神経細胞で観察される細胞死の増加の一因なのかもしれないという
α-シヌクレイン凝集物がオートファジーに与えるこのような影響を理解することは、α-シヌクレインと関連する神経変性の治療を明らかにするために役立つかもしれない
http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M113.457408
Lewy body-like α-synuclein aggregates resist degradation and impair macroautophagy.
レヴィ小体様のα-シヌクレイン凝集物は分解に抵抗しマクロオートファジーを損なう
要約Capsule
背景Background:
α-シヌクレイン凝集物とマクロオートファジーは、神経変性と関連がある
結果Results:
マクロオートファジー活性の調整 modulationはα-シヌクレイン凝集レベルに影響しないが、
これらの凝集物は未成熟なオートファゴソームの蓄積を引き起こす
結論Conclusion:
α-シヌクレイン凝集物は分解に抵抗性であり、オートファゴソーム成熟を遅らせることによりオートファジーを損なう
Abstract
Here, we examined this issue
by utilizing cellular models
in which
intracellular Lewy body-like α-syn inclusions accumulate
after internalization of pre-formed α-syn fibrils
into α-syn-expressing HEK293 cells
or cultured primary neurons.
関連サイト
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18172548
ドーパミン修飾α-シヌクレインはシャペロンを介するオートファジー（CMA）を阻害する
関連サイト
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15817478
ドーパミンが自己酸化して形成されるドーパミノクロームはα-シヌクレインの125-129残基（YEMPS配列）との相互作用により立体構造を変化させて微小繊維化を可逆的に阻害し、球状のオリゴマーを形成する
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