多過ぎるガスと少なすぎる食料は、脳の傷害または疾患と関連する記憶力低下の主な因子のようである
Too much gas, too little food appear major factors in injury, disease-related memory loss
脳の傷害や疾患が原因の学習障害と記憶力低下には、炎症が関与している。そのようなニューロンは多すぎるガスと食料の少なさに苦しんでいるかもしれないという証拠を研究者は発見した。
免疫細胞のインターロイキン1β（IL-1β）は硫化水素ガスの産生を促し、脳細胞が食料（ブドウ糖）を使うための能力に影響を与える。最終的にシナプスは破壊され、神経細胞間の接続と保存された記憶は失われる。
「PSD95が消失すると、ニューロン間の連絡は阻害される」、ジョージア・リージェンツ大学ジョージア医学部の神経科学者、Nilkantha Sen博士は言う。
「それが脳内で起き続けると、我々の記憶はシャットダウンされるだろう。」
Molecular Cellで発表された研究の責任著者であるSenは、最終的に生じるタンパク質PSD95へのダメージについて説明する。PSD95（DLG4）は脳細胞を接続するシナプスの骨組みに必須であり、そして硫化水素ガスによって修飾される。PSD95の喪失は、認知症、鬱病、不安障害、そして耽溺（addiction）に関連付けられてきた。
脳でのIL-1βシグナルは学習と記憶において重要な役割を果たすが、脳の傷害後にIL-1βが急速に蓄積すると、それは正反対の影響を持つようである。
Senたちは2年前、少なくともマウスにおいては、ストレスや脳の傷害がニューロン上のIL-1β受容体の発現を上向き調節することを突き止めた。活性化した受容体は、基本的には直ちに、もう一つの伝達物質である硫化水素ガスを上向き調節する。硫化水素ガスは血管を拡張することが知られているが、しかし、IL-1βと同様に、高レベルの硫化水素はむしろ細胞を破壊する傾向がある。
「我々の体のあらゆる組織において、それは閾値レベルで維持されている」、Senは言う。
「しかし、いったん増加すると有害な反応をもたらす。」
脳内で増加した硫化水素はGAPDHを修飾する。GAPDH（グリセルアルデヒド3リン酸脱水素酵素）は脳細胞の主要な『食料』、つまり栄養素のブドウ糖を使うための解糖系に必須の酵素である。
修飾されたGAPDHは、次にSiahと結合する。Siahは不適切に折りたたまれたタンパク質の分解にとって重要なタンパク質である（E3ユビキチンリガーゼ）。この状況において、SiahはPSD95に結合して分解させる。PSD95はシナプスの足場として必要な分子である。
PSD95へのSiahの攻撃は、炎症と関連するシナプスおよび記憶損傷にとって一般的なメカニズムだろうとSenたちは記している。
「それは、シナプスの可塑性にとってきわめて重要なタンパク質を殺す」、Senは言う。
「これはまったく新しいメカニズムである。」
研究者はさらに、硫化水素を合成する酵素のシスタチオニンβシンターゼ（Cystathionine beta synthase; CBS）が失われたマウスでは、PSD95が保護されることも突き止めた。それはCBSまたはIL-1βの受容体が失われたニューロンでも同じだった。CBSを失ったマウスはシナプスの破壊が著しく減少し、その結果として生じる記憶障害も抑制された。
脳傷害や多数の神経変性疾患におけるIL-1βの明白な役割から、彼はその機能の理解を追求するに至ったとSenは記している。
彼のラボはワシントン州大学と協力して、短命である硫化水素ガスを緑の蛍光色へと変換することによって細胞内レベルを検出するアッセイを開発した。
記事出典：
上記の記事は、ジョージア・リージェンツ大学でジョージア医学部によって提供される素材に基づく。
学術誌参照：
1.サイトカインIL-1βによって誘発されるGAPDHのスルフヒドリル化（Sulfhydration）は、PSD95の分解ならびに記憶に影響する。
Molecular Cell、2014;
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/01/150107101147.htm
<コメント>
脳内での炎症で生じるIL-1βは、シスタチオニンβシンターゼ（Cystathionine beta synthase; CBS）からの硫化水素の産生を増加させて、解糖系に必須のGAPDHをスルフヒドリル化（sulfhydration/システイン残基-SHの修飾-SSH）により修飾し、最終的にシナプスの構造にとって重要な足場タンパク質のPSD95をユビキチン化して分解してしまうという記事です。
IL-1βはアミロイドベータ（Aβ42）による炎症で増加することが知られています。
Siahは、Siah1のgenecardsを見ると次のように書かれています。
>Upon nitric oxid (NO) generation that follows apoptotic stimulation, interacts with S-nitrosylated GAPDH, mediating the translocation of GAPDH to the nucleus.
(アポトーシス刺激後にNOが生成されると、SIAH1はS-ニトロシル化（nitrosylated）されたGAPDHと相互作用して、GAPDHの核への移動を仲介する)
>GAPDH acts as a stabilizer of SIAH1, facilitating the degradation of nuclear proteins.
(GAPDHはSIAH1を安定させ、核タンパク質の分解を促進する)
