β細胞の生と死
The life and death of beta cells
糖尿病は現代社会の悩みの1つである。患者数は毎年増加し、世界ですでに3億8000万人を越える患者がいる。International Diabetes Foundationによれば2030年までに5億人以上が2型糖尿病にかかると推定されている。現在スイスでは43万人以上が糖尿病に罹患し、そのうちの4万人が1型糖尿病である。
1型と2型糖尿病に共通するのは膵臓でインスリンを作っているβ細胞が次々に死んでいくことである。それにより細胞が血液からブドウ糖を取り込んで燃料として代謝する際に重要なシグナルが阻害される。
マイクロRNAは細胞死の引き金を引く
何がβ細胞の死を引き起こすのか、その原因はこれまで正確にはわかっていなかった。今回、スイス連邦工科大学チューリッヒ校（ETH Zurich）Institute of Molecular Health Sciencesの教授であるMarkus Stoffelを中心とする研究者グループは、インスリン産生細胞がなぜ機能しなくなるのかを左右する新しいメカニズムを発見した。それはマイクロRNA（miR）200という短いリボ核酸の過剰な産生によって引き起こされる。
糖尿病のマウスのβ細胞ではmiR-200の産生が非常に増加し、この特定のマイクロRNAが過剰になる。研究者は糖尿病のマウスモデルを使い、強制的にmiR-200を作らせることで急激にβ細胞が死ぬことを証明した。反対に、miR-200を阻害することで極度のストレス下でさえβ細胞は生き残った。β細胞のストレスとは例えばマウスの血液中の脂質濃度の異常であり、もう一つはインスリンが作られる場所である小胞体へのストレスである。
「これらの観察は非常に意味深く、そして興味深い」、Stoffelは言う。
彼らの実験は、miR-200がβ細胞の生存において重要な役割を演じることを示す。miR-200がβ細胞にプログラム細胞死（アポトーシス）をもたらすことができるのは明らかである。
β細胞が燃え尽きる
β細胞は糖尿病の発症において重要である。糖尿病の前兆の1つはインスリン抵抗性である。例えば太りすぎた人たちの筋肉は、β細胞が作るインスリンにあまり反応しないか、またはまったく反応しない。β細胞はインスリン産生を増加させるために分裂して増殖するが、やがて働き過ぎたβ細胞は疲弊して次々に死んでいく。インスリンは不足し、結果として糖尿病になる。
「妊婦でもある程度までは同じことは起きるが、このβ細胞の分裂プロセスと増加したインスリン分泌は可逆性であり、妊娠後は元に戻る」、Stoffelは言う。
しかし、このプロセスは太った人々では可逆性ではなく、しかも彼らは血中脂質濃度にも問題がある。脂質の異常はさらなるストレスをβ細胞に与える。
マイクロRNAの三つ組
Stoffelの研究グループは、最近いくつかのマイクロRNAを特定した。それらはβ細胞の生存と機能に関連があり、したがって糖尿病にも影響するものだった。
「いくつかのマイクロRNAがβ細胞に作用するようだ。それらはそれぞれ異なるストレス対策タスクを実行する」、彼は言う。
彼らが発見したmiRファミリーの1つは、より多くのインスリンが必要とされる状況への反応としてβ細胞が分裂するために重要である。このマイクロRNAが存在しない場合、β細胞はほとんど分裂しないだろう。別のマイクロRNAファミリーは、どれくらいのインスリンが作られて発現するかを制御する。
「我々は今回、第3のファミリーであるmiR-200はβ細胞の生と死を左右することを確かめた」、Stoffelは要約する。
これらの短いRNA配列は、大きな治療の可能性を示す。それらの活性は、配列と完全に相補的であるように対応するRNA鎖によって阻害できる。Stoffelはそれをantagomir（拮抗マイクロRNA）と呼ぶ。
antagomirは現在、C型肝炎の治療法として第二相の臨床試験が実施中である。miR-122のantagomirはC型肝炎ウイルスの複製を停止させる。antagomirが糖尿病に関係する有害なマイクロRNAを扱えるのか。できるとすれば、どのようにして使えばいいのか。それを確かめるためにさらなる研究が必要である。
学術誌参照：
1.マイクロRNA-200ファミリーは、2型糖尿病で膵β細胞生存を調節する。
The microRNA-200 family regulates pancreatic beta cell survival in type 2 diabetes.
Nature Medicine、2015;
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/05/150519122108.htm
<コメント>
脂質異常や小胞体ストレスによって、どのようにβ細胞が死ぬのかの一端が明らかになったという記事です。
今回の記事に出てくるマイクロRNAのmiR-200ファミリーには、miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141、miR-429が含まれます。miR-200ファミリーは癌の悪性化を抑制することで知られていますが、糖尿病にとってはあまりありがたくない存在のようです。
AbstractのReference33を見ると、ERストレスの間に誘導されるP58IPK/DNAJC3はERストレスのネガティブフィードバック要素として機能し、そのP58IPK/DNAJC3をmiR-200が抑制してしまうことでERストレスが抑制されにくくなるとあります。
β細胞はERストレスに弱いとされています。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/144/2/144_53/_article/-char/ja/
>β細胞は小胞体ストレスに対して脆弱であり，閾値を越えた小胞体ストレスを受けると積極的にアポトーシスを誘導する．
ERストレスがTXNIPを介してアポトーシスを誘導するというCell Metabolismでの報告もありました。
http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(12)00284-7
>ERストレス→IRE1α→TXNIPを不安定化させるmiR-17↓→TXNIP↑→NLRP3↑→IL-1β↑→アポトーシス↑
あと、記事中のβ細胞の機能等に関与する別のマイクロRNAというのは、おそらくこの2つのことでしょう。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24789908
MicroRNA-7a regulates pancreatic β cell function.
miR-7a─┤インスリン顆粒の膜との融合→インスリン分泌
※太っていて軽度の糖尿病だがβ細胞機能が補償されている人（obese and moderately diabetic individuals with compensated β cell function）ではmiR-7aは減少している
（miR-7aはブレーキだがインスリンが必要なのでブレーキが解除されている？）
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19289822
miR-375 maintains normal pancreatic alpha- and beta-cell mass.
miR-375→β細胞の成長と増殖
他にも色々あります。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21654750
MicroRNAs 103 and 107 regulate insulin sensitivity.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23389544
Obesity-induced overexpression of miR-802 impairs glucose metabolism through silencing of Hnf1b.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16258535
Silencing of microRNAs in vivo with 'antagomirs'.
antagomir-122─┤miR-122