脳腫瘍の弱点が特定される
Biologists identify brain tumor weakness
MITとホワイトヘッド生物医学研究所の生物学者は、脳腫瘍細胞の脆弱性を発見した。この発見は脳腫瘍に対して今よりも有効な薬を開発するために利用できる可能性がある。
ホワイトヘッド研究所とMITコッホ統合がん研究所の研究者を中心とする研究チームは、膠芽腫という腫瘍の一部がアミノ酸のグリシンを分解する酵素に依存することを発見した。この酵素がないと、代謝による有毒な副産物が腫瘍細胞に蓄積して細胞死に至る。この膠芽腫の酵素を阻害することは腫瘍と戦う新しい方法を提供できるとDohoon Kimは言う。彼はホワイトヘッド研究所の博士課程終了者（postdoc）で、Natureの4月8日オンライン版に発表される今回の研究の筆頭著者である。MITの生物学教授でありホワイトヘッド研究所の一員でもあるDavid Sabatiniは論文の首席著者である。
GLDC（glycine decarboxylase; グリシンデカルボキシラーゼ）という酵素が研究者の注目を引いたのは「先天性代謝異常」という疾患を調査している時である。それらの疾患は細胞が特定の代謝酵素を失っているときに生じる。この障害の多くは、特に脳の発達に影響を及ぼす; 先天的な代謝異常の中で最も一般的なものは、アミノ酸のフェニルアラニンを分解することができないことが特徴のフェニルケトン尿症である。この患者は知的障害と癲癇発作のような問題を防ぐためにフェニルアラニンを避けなければならない。
グリシンを分解するGLDCが欠損すると「非ケトン性高グリシン血症」という障害が生じる。この障害はグリシンが脳で蓄積するために重症の精神遅滞の原因となりうる。そしてGLDCは、膠芽腫の一部でもしばしば過剰に活性化している。膠芽腫は脳腫瘍の中でも最も一般的で最も攻撃的なタイプである。
研究者は、GLDCが過剰発現するのはSHMT2遺伝子の発現も高い膠芽腫細胞だけであることを発見した。SHMT2はセリンをグリシンに変換する酵素である。それらの細胞は非常に強くGLDCに依存しているため、GLDCを失うと細胞は死ぬ。
更なる研究により、SHMT2はいわゆる虚血領域（酸素と栄養が非常に少ない領域）に住む癌細胞で最も高く発現することが明らかになった。虚血領域（ischemic regions）は腫瘍の中心にしばしば見られ、血管が到達することができない場所である。この低酸素環境ではSHMT2が細胞に生存上の優位を与えることが判明した。その理由は、SHMT2はブドウ糖を分解する細胞の仕組み（解糖系）の一部であるPKM2という酵素の活性に間接的に影響することができるためである。
PKM2の調節は新しい癌細胞を作るための素材を生み出すことができるかどうかに影響を与え、さらに、虚血領域では乏しい資源である酸素の消費にも影響を及ぼす。
「SHMT2の活性が高い細胞はPKM2の活性が低く、それゆえに酸素消費率も低い。それは虚血性の腫瘍微小環境において生き残るために好都合である」、Kimは言う。
しかしながら、この過剰に活性化したSHMT2は、グリシンも過剰に供給する。そのグリシンを細胞はGLDCを使って分解しなければならない。
GLDCが存在しないとグリシンは異なる代謝経路に入って有毒な産物を生じ、蓄積して細胞を殺す。
研究者によると、このようなGLDCに依存的な細胞はGLDC活性を阻害する薬で殺すことができるかもしれないという。
彼らは現在、まさにそのような化合物を探しているところである。
学術誌参照：
1.SHMT2は虚血において神経膠腫の生存を促進するが、グリシン除去への依存を強要する。
Nature、2015;
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150408141643.htm
<コメント>
脳腫瘍で血液による酸素が届かない領域では、酸素を使わないように代謝が組み替えられているという記事です。
Abstractによると、脳腫瘍の一部ではセリンからグリシンに変換するSHMT2（mitochondrial serine hydroxymethyltransferase 2）の発現が上昇し、SHMT2はPKM2（pyruvate kinase 2）を抑制することで、TCA回路に入るピルビン酸を減少させて酸素の消費を抑えています。
代わりに生じるグリシンをグリシン開裂系のGLDC（glycine decarboxylase）により代謝できないと、アミノアセトン（aminoaceton）やメチルグリオキサル（methylglyoxal）という有害な代謝物が生じるとのことです。
