関節リウマチ（RA）の初期診断評価においてリウマチ因子（RF）の測定は欠かせないものです。これが陽性で、多関節炎所見が診察上も画像上もあればかなりRAと診断できます。しかしRFを有力なRA診断根拠としてしまうと、少関節のみの経過で、骨破壊など進展もない症例では当初のRA診断がどうだったのか疑問がでてくることもあります。やはりRA診断は有力な類似疾患の鑑別除外が必要です。RA以外でRFが陽性となるような病態はどんなものがあるでしょうか。一度、基本に戻って 文献をまとめてみました。
まとめ
・リウマチ因子（RF）の赤血球凝集活性は最初1940年にWaalerにより同定され、関節リウマチ（RA）との関連により1949年Pikeによってリウマチ因子と命名された。
・リウマチ因子は免疫グロブリンGのFc領域に対する抗体であり、最初に70年前の関節リウマチ患者において検出された。
・RFは多くの非リウマチ性疾患を有する患者において検出することができる。
健常者
・RF陽性は、健常者集団で報告されている。健康な被験者において見出されるRFはRA患者に存在するものとは異なる。力価は中程度/低で低親和性、多反応性のIgMとしてCD5発現B細胞により産生される可能性が高い。
・いくつかの研究では、一般集団におけるリウマチ因子陽性率は年齢と喫煙状況とともに増加することを示唆
・健常被験者における、RF陽性B細胞および非自己免疫IgG抗原の共存は寛容メカニズムの存在を示唆している
・高齢者におけるIgG RF頻度が低下するのに対し、IgM型RF頻度は年齢とともに増加する。これは年齢関連の免疫規制の緩和の結果である可能性があることを示唆している。
感染症
・RF応答は一過性に多くの感染性疾患と関連していることが認識されている。
・IgGコーティングされた細菌は、細菌表面上エピトープ密度および特異的IgG量に応じて、RF B細胞に細胞周期を起こしそしてRF分泌を誘発する。病原体誘発のRFの最終的影響は宿主防御に貢献する。
・感染に応答してRF産生した個人は めったに急性関節炎を発生しない （HBV関連やIE関連黄色ブ菌感染を除き）
・感染性心内膜炎の研究では、RF（〜35％）発生率はリウマチ症状を持つものとないもので同様であった。
・梅毒の患者の研究では、第1期の感染症の8％のみRFが陽性であった一方で、第2期の23％と潜伏感染期の37％は、RFが陽性であった。
・細菌のリポ多糖やEBVなどのポリクローナルB細胞活性化因子によって低親和性IgM RFの一過性産生が誘導され得る。
・RFは、HCV感染患者の40-50％で見つけうる、頻度は76%にも達しうる。 HCV抗体検査は、RFレベル増加を示すすべての人で求められるべき。
・HCVに感染した個体の約30％が混合性クリオグロブリン血症（MC）を発生。MCにおけるRFはより広範な肝障害を有するものでより頻繁にみられる。
・HCV患者におけるMCは、膜性増殖性糸球体腎炎、脈管炎、結膜炎錯体などの重篤な肝外疾患と関連しうる。
自己免疫疾患
・RFは、しばしば全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性筋炎、および皮膚筋炎などの全身性自己免疫疾患を有する患者において検出される
・シェーグレン症候群（SS）と（通常はHCV関連）タイプIIおよびIII混合性クリオグロブリン血症を持つ患者で最も高いRF力価を持っている。
・原発性SS（pSS）患者の約60％はRF陽性で、 男性は女性より高いIgA RFレベルを有する。
・RFはpSSの病因において重要な役割を果たしているようで、それらは唾液腺損傷の重症度の指標であることが示されている。
・活性化されたRF陽性B細胞クローンはSS患者の約5％で発症するリンパ球増殖性疾患の病因に関与していると考えられ、リンパ増殖性疾患を伴うSS患者では、ポリクローナルRFの高い力価を持っている。
・IgAおよびIgG RFアイソタイプの存在（IgM-RFはなし）はRA患者においてより結合組織疾患を有する患者においてより一般的である一方で、IgMおよびIgAの両方のRFの増加はほとんど排他的にRA患者で観察された。
RAにおいて
・RAの診断および病因の予測においてRFの重要な役割が明らかに実証されている。
・健康な被験者における高いRF力価は、RAの発症を予測することが示されている。
・Nielsenらは、リウマチ因子の力価に応じてデンマークの一般集団における関節リウマチの長期的なリスクを検討した。長期間（28年まで）フォローアップでRA診断リスクは、ベースラインRF力価増加とともに増加した。
・調査結果は、RF力価、性別、年齢、喫煙状況評価はより密接に追跡されることによって利益を受ける患者のサブグループを識別することができうることを示唆。著者らはRFの最高力価、喫煙歴、50-69歳、女性は、RAの最高の10年リスク（32％）を持つと推定している。
・IgM、IgAおよびIgGのRFの検出はRAの発症に数年先行もあり、血清中のそれらの出現が診断前において連続的であることが報告されている：最初はIgM RF、その後IgA RF、および最終的にIgG RF。
・RA疾患活動性の監視および治療応答へのRFの臨床的有用性は限られている。
・IgA RFの高い治療開始前レベルはTNF-α阻害剤に対する不良な臨床応答に関連することが報告されている
・RFの高血清レベルは、より重篤な疾患形態の予測因子である、およびB細胞枯渇療法が有益な効果を有することができる。RF陽性RA患者がRF陰性患者よりもリツキシマブへの良好な応答性を持っている。
表 別の疾患および状態におけるリウマチ因子の頻度 （疾患 頻度％）
関節炎
関節リウマチ 70-90
若年性特発性関節炎 5
乾癬性関節炎 <15
反応性関節炎 <5
他の結合組織疾患
原発性シェーグレン症候群 75-95
混合結合組織病 50-60
全身性エリテマトーデス 15-35
全身性硬化症 20-30
皮膚筋炎/多発性筋炎 20
全身性血管炎（結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症） 5-20
感染症
細菌感染
亜急性細菌性心内膜炎 40
クラミジア·ニューモニエ感染症
肺炎桿菌感染症
梅毒の第一-第三期 8-37
結核 15
ウイルス感染
コクサッキーBウイルス感染 15
デングウイルス感染 10
EBVおよびCMV感染症 20
肝炎A、BおよびCウイルス感染 25
HCV感染 40-76
ヘルペスウイルス感染 10-15
HIV感染 10-20
麻疹 8-15
パルボウイルス感染症 10
風疹 15
寄生
シャーガス 15-25
マラリア 15-18
オンコセルカ症 10
トキソプラズマ症 10-12
他の疾患
混合性クリオグロブリン血症II型 100*
肝硬変 25
原発性胆汁性肝硬変 45-70
悪性腫瘍 5-25
複数回の予防接種 10-15
慢性サルコイドーシス 5-30
健康な50歳 5
健康な70歳 10-25
参考文献
Dis Markers. 2013;35(6):727-34.
J Rheumatol. 2002 Oct;29(10):2034-40.
BMJ. 2012 Sep 6;345:e5841.
