引き続きましてANCA血管炎に関しましてです。高齢者でのANCA血管炎とは別に、中年女性でもともとバセドウ病で長期間チウラジールを内服されている方の不明熱を診療中です。この方も尿検査異常と血清MPO-ANCA陽性であり腎生検しましたところpauci-immune 分節性半月体性糸球体腎炎と診断されました。薬剤誘発性血管炎について文献をしらべまとめてみました。
まとめ
・特定の薬剤は、抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎（AAV）を誘導することができこれらの薬剤の中で、最も頻繁には抗甲状腺剤のプロピルチオウラシル（PTU）が疾患を引き起こしうる。（抗甲状腺薬によって誘発されるAAVの80〜90％はPTU）
・ANCA関連血管炎（AAV）を誘導しうる薬剤として他に、Cephotaxime、 ミノサイクリン、Benzylthiouracil、カルビマゾール、メチマゾール、抗ＴＮＦα剤、 クロザピン、チオリダジン、 アロプリノール、D-ペニシラミン、ヒドララジン、レバミゾール、フェニトイン、スルファサラジン、などがある。
・プロピルチオウラシルに深刻な副作用は患者の1〜5％で発生し、無顆粒球症、肝毒性および薬物誘発性過敏症の三大副作用、が記録されてきている。 薬物誘発性過敏症は多臓器病変を有する免疫媒介反応であり、多発関節炎、皮膚血管炎および発熱の組み合わせが一般的である。
・プロピルチオウラシル（PTU）はANCA産生を誘導し、全身性血管炎に発展することができ、PTU関連ANCA血管炎（PTU-AAV）と呼ばれる。
・以前にPTUが好中球に蓄積し、MPOに結合することが報告されている。 またLeeらはPTUの反復投与は、ヘム鉄を取り巻くMPO構造を変化させたことを報告した。MPO構成の変化は抗原性を誘導し得る。[Biochem Pharmacol. 1988 Jun 1;37(11):2151-3.]
・薬物およびそれらの代謝産物は、T細胞に対する免疫原性を示し ひいてはB細胞のポリクローナル活性化にてANCAを生成
・PTU治療患者のうち15～64％まではANCA陽性をもたらすことが報告されている、そしてそのうちの4～6.5％は血管炎の臨床症状を持つ
・血管炎の臨床的徴候のないANCA陽性状態がPTU使用しているバセドウ患者において報告されている
・ANCA陽性の有病率は、より長期間の治療を受けている患者で高くなる可能性がある。
・PTU誘導性AAV(発症)の患者は、 PTU-誘導MPO-ANCA抗体を持つ患者(でも臨床的血管炎はない)と比べ、より高い力価およびMPO-ANCAの高い親和性を持っている傾向がある。
・ANCAはバセドウ病自体の免疫学的機能障害によるものではない
・PTU誘発性血管炎および薬物誘発性狼瘡（DIL）はともに薬剤誘発性自己免疫現象であり、これら両方においてp-ANCAが共通して存在するにもかかわらず、これらの人口統計や、臨床、および転帰の違いがある。ＤＩＬはより若年に発生、筋骨格系症状が顕著、ANA、抗DNAおよび抗ヒストン抗体が主にみられ、PTU誘発性血管炎はより高齢でＤＩＬより長い治療期間を持ち、腎臓および肺の関与の割合が高い。[Semin Arthritis Rheum. 2006 Aug;36(1):4-9.]
・PTU-AAVの臨床症状は、通常、ほとんどの症状は非特異的で、軽度で、例えば発熱、発疹、筋肉痛、関節痛、または1つまたは複数臓器は時々関与する、腎臓が関与する一般的な臓器。
・発熱、関節痛、咽頭痛や発疹は、PTU過敏症による血管炎において古典的な最初の所見であり、最も一般的に皮膚が関与する臓器である。筋肉痛、倦怠感および体重減少を伴ってもよい。皮膚血管炎病変は、より一般的に顔、耳輪、胸や四肢遠位部で見られる。ＰＴＵ関連血管炎は頻繁に関節炎を引き起こしこれは時々最初の徴候となる。
・PTU-関連過敏性血管炎のその他の所見は、 結膜炎、胆汁うっ滞性黄疸、肝炎、肝脾腫、胸水、肺炎、心肥大、不整脈、心膜炎、血液学的所見（白血球減少、貧血、血小板減少症）、など。
・多くの場合、様々な臨床症状を伴って（一次性AAVのものと類似していない）中年女性に起こる。
・日本での研究は、PTU-AAVの92人の患者では、腎障害が38.2％、肺病変は19％、皮膚病変13.8％、関節症状13.1％であった [J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug;94(8):2806-11. ] また関与する臓器病変の重症度および数はMPO-ANCA力価と相関していなかった。弱陽性であっても疾患への警戒は必要。
・PTU誘導性のANCAsは通常、骨髄顆粒のいくつかの成分に反応する、それは一次性AAVからPTU誘導性AAVを区別するのに役立つ。
・薬剤誘発性AAVは多抗原性のANCA（ANCA with multi-antigenicity）で、一次性AAVと区別するために役立つかもしれない。
・一次性AAV患者における血清ANCAは通常、一つの標的抗原を認識するが、 薬剤誘発性ANCA では、MPOやPR3のいずれか、複数のANCA抗原、特にMPOやPR3以外の(ラクトフェリンやHLEのような)抗原に対する抗体、がこの疾患の特徴である可能性があることを示している。[Endocr Res. 2004 May;30(2):205-13.]
・ANCAの免疫グロブリン（Ig）Gサブクラス分布の研究で、抗MPO IgG3のサブクラス（これは強力な補体活性化能力および単核細胞上のFc受容体にしっかり結合する能力を有す）は PTU誘導性のAAVの患者からの血清中で検出されなかった。[Clin Immunol. 2005 Oct;117(1):87-93.] また、MPO-ANCAのIgG4サブクラスのレベルは、一次性AAVとは対照的に、PTU中止後に劇的に減少し、 これはPTU誘導性のMPO-ANCAの生産は慢性抗原（PTU）刺激の結果である可能性があることを示している。
・藤枝の研究では、PTU誘導性のANCAを有するが、臨床血管炎のない患者のほとんどは、MPOの線状および重鎖の立体構造エピトープの両方を認識するポリクローナルMPO-ANCAを持っていた。[Clin Nephrol. 2005 Jun;63(6):437-45.]
・しかし薬剤誘発性AAVとその他の血管炎との識別のための特有な臨床病理学的または検査マーカーない。
・薬剤誘発性AAVの診断は、 血清ANCAは陽性で、問題の薬投与と臨床的に明らかな血管炎との間の時間的関係、および血管炎や血管炎の他の定義可能なタイプを模倣する医学的状態の除外、に基づいている。臨床医は、発症の前、少なくとも6ヶ月間の薬物使用に関する情報を求めるべき。
・以前の研究のほとんどは、PTU-AAVの腎機能はPTU中止後に免疫抑制剤が必要なく安定していることが示されているが、 一部の患者では急速に進行する [Arthritis Rheum. 2000 Feb;43(2):405-13.]
・ほとんどの研究は、腎障害の予後は免疫抑制治療を必要とせずに良好であることが示さているが、PTU-AAV患者は再発および末期腎疾患（ESRD）へ進行するかもしれない。
・Chen Yらは、腎障害を伴うプロピルチオウラシル関連ANCA血管炎の12人の患者の臨床病理学的特徴と患者の転帰を調べた。すべてMPO-ANCAが陽性で、うち1人はPR3-ANCAも陽性の二重陽性だった。すべてで血尿や蛋白尿を示し、うち3名は初期に腎代替療法を必要とする腎障害を持っていた。腎生検結果は、10名でpauci-immune 分節性壊死性半月体性糸球体腎炎、2名で膜性腎症が重畳した分節性壊死性糸球体腎炎 、を示した。すべてでPTUを中止しステロイドや免疫抑制療法を受けた。42ヶ月（範囲21～86）フォローアップ後、3名がESRDに、7名が完全な腎臓寛解に入った。10名では持続的血清ANCA陽性で、2名のみ陰転化、3名は血清ANCA値上昇して再発した。腎予後不良と診断時の重度の腎病変の高い発生率相関に起因する可能性がある。[J Nephrol. 2014 Apr;27(2):159-64.]
・多くの研究では、膜性腎症は、自己免疫性甲状腺疾患の中で最も一般的な腎病変であることが示されている。
・腎生検は、甲状腺関連の免疫複合体腎炎と組み合わせたPTU関連ANCA腎血管炎から、純粋なANCA関連腎血管炎を区別するために、腎障害のあるPTU-AAV疑いの患者にて推奨される。
・PTU-AAVの予後は、免疫抑制療法の中止後であってもに再発することなく、一次性ANCA血管炎よりも良好であると考えられている
・石井ら[Endocr J. 2010;57(1):73-9. ] は、MPO-ANCA値はPTU中止後の数年間高水準で推移したが、めったに活動的血管炎と関連しなかったことを示唆した長期的なフォローアップ研究を報告した。ANCA値は薬剤誘発性AAVの疾患活動性をモニタリングするのに適していない可能性がある。
・薬剤誘発性AAVの診断が行われた後、問題のある薬は直ちに中止すべきである。
・PTU-AAVのための標準的な治療法はまだない。問題薬剤の中止のみが一般的な全身症状に限定される患者のために十分であるかもしれない。免疫抑制剤と組み合わせたステロイドは、臨床症状と病理組織学的病変の重症度に依存して活動的で重度臓器病変を有する患者のために適用されるべき。
・発表された研究では、少なくとも7人の患者が集中的免疫抑制療法にもかかわらずPTU誘導性AAVで死亡したことが報告された。[J Rheumatol. 2007 Dec;34(12):2451-6.]
・PTU血管炎を伴う重度の多系統病変の場合には、使用される他の治療法には、シクロホスファミド、アザチオプリンおよび血漿交換がある。
・薬物誘発性AAVの患者のために、免疫抑制療法の期間はまだ決定的ではない。
・PTU誘導性のAAVにおける以前の研究では、器官特異的関与を持つすべての11人の患者は腎移植を受けた2人の患者を除いて、正常に12カ月以内に免疫抑制療法を中止できた。さらに重要なことは、何の再発は45.1ヶ月のその後のフォローアップ中に観察されませんでした。[Rheumatology (Oxford). 2008 Oct;47(10):1515-20. ]
・免疫抑制療法の継続時間は一次性血管炎に比べ短くすることができると考えられ、維持療法が必要ではないかもしれない
・PTU誘導性のAAVの患者の良好な予後の可能な理由としては、腎組織病理学ではあまり半月体形成はみられない、薬剤原因中止は実質的に薬物関連の免疫応答を低下させる、PTU誘導性のANCAは低い結合活性を持ちIgG3サブクラスが存在しない、など。
参考文献
J Nephrol. 2014 Apr;27(2):159-64.
Turk J Pediatr. 2006 Apr-Jun;48(2):162-5.
Nephrology (Carlton). 2009 Feb;14(1):33-41.
