前回の続きで、シェーグレン症候群の診断における口唇生検につきまして。
肺野粟粒影精査で肺生検組織からサルコイドーシス疑いの人で、SSA抗体弱陽性と口渇感もあったため口唇生検され、病理的に唾液腺炎（focus score 1）のコメントあり、シェーグレン症候群として良いかどうか呼吸器科から相談がありました。
シェーグレン症候群の分類基準にいくつか案がでていますが、たいていは各項目のセットで、口唇生検所見からだけで決め手にはなりません。口唇生検に関連した文献をまとめてみました。
このテストは、さまざまな感度の報告がありおそらくテストの限界を反映している、小唾液腺でのリンパ球浸潤はSSのみで報告だけでなく、いくつかの結合組織疾患や糖尿病等でも報告され、また健康高齢者にも見られる。よってシェーグレン疑い患者の研究で100％の特異性は過大評価と思われる。病理誤解や免疫抑制薬は生検結果に影響する可能性がある。必要な場合にのみこの検査を実行するのが最善と思われる。
まとめ
・シェーグレン症候群（SS）は、唾液腺や涙腺の慢性的なTおよびB細胞の浸潤を特徴とする自己免疫疾患であり、口渇や乾性角結膜炎の症状や徴候と外分泌腺の機能不全につながる。
・組織学的には、SSにおける外分泌腺病変は焦点性腺管周囲periductalリンパ球浸潤、腺房細胞の喪失、および腺の萎縮によって特徴付けられる。最もみられる浸潤性リンパ球は、約20％のB細胞を伴う成熟T細胞で、およびいくつかの形質細胞である。
SS診断の各分類基準における小唾液腺生検
・臨床症状および検査所見は幅広いため、SSは診断が困難な場合が多い。SS診断を確立するための単一の参照標準が存在しない。分類基準のいくつかのセットは、過去数十年にわたって開発されてきた。
・日本からは 1999年の厚生労働省研究班の改訂診断基準。1)生検病理(口唇または涙腺)、2)唾液腺検査、3)眼科検査、4)SSA/SSB抗体、 のいずれか2項目
・2002年には、アメリカ·ヨーロッパコンセンサス·グループ（AECG）は、国際的にPSS診断を標準化することを目標に設定した新しい基準を発行した （Ann Rheum Dis 2002; 61: 554-558）。
除外基準（過去の頭頸部放射線治療、C型肝炎感染、AIDS、既存リンパ腫、サルコイドーシス、移植片対宿主病、抗コリン薬使用）に加えて、
自覚症状（眼の症状、口腔の症状） と
4つの他覚所見：小唾液腺生検（MSGB）検体でのリンパ球性唾液腺炎、眼科検査所見、唾液腺検査所見、血清学的異常、
を含む。
AECG基準セットは、PSSの診断のための高い感度と特異性を示している（それぞれ89.5％及び95.2％）。
・2012年4月には、米国リウマチ学会（ACR）はシェーグレン症候群のための新しい分類基準を承認した
（Arthritis Care Res 2012; 64: 475-487）。
診断基準の精度を改善するために、超音波検査や新たな基準を使用し、または古典的基準の新たな検証を用いての努力がなされた。
・症例定義は、3以下の少なくとも2が必要。
1）血清抗SSAおよび/または抗SSB陽性 または（陽性のリウマチ因子と 抗核抗体価> 1：320）、
2）眼の染色スコア> 3、または
3) MSGBサンプルで、フォーカススコア>1 focus/4 mm2を伴う 焦点性リンパ球性唾液腺炎の存在、
小唾液腺生検の感度と特異度
・MSGBにおける有意なリンパ球浸潤は、フォーカススコア（FS）≥1として定義される： 腺組織で４mm2あたり１ focus(導管周囲に５０個以上のリンパ球、組織球、および形質細胞浸澗) 以上
・腺組織のフォーカススコア>1と焦点リンパ性唾液腺炎の存在は、シェーグレン症候群の診断を考慮するための基準である。
・これはAECGとACRの両方のSS分類基準において、重要な役割を担っている。
・しかし、SSのためのMSGBの感度と特異性は不明のままである。
・Guellec Dらの研究の系統的レビューでは、MSGBの感度はかなりの変動を示し63.5-93.7％で、そして特異度は61.2-100％の範囲であった。特異性は、6件の研究において>89％であった。 よって特異度及び陽性予測値（PPV）は高いが感度は様々である。
・いくつかの研究では、処置の侵襲性および病理学的誤解率の高さに基づいて、その有用性を疑問視している。
・小唾液腺でのリンパ球浸潤は SSのみで報告されているだけでなく、 いくつかの結合組織疾患、糖尿病、および高齢者 でも報告されている。また唾液腺リンパ球浸潤は、宿主病、慢性C型肝炎ウイルス感染、サルコイドーシス、およびSLE移植片対において、同種骨髄移植後に報告されている。
・他の研究では、高齢患者においてFS≥1値の比較的高い有病率が見いだされ MSGB陽性での特異性に疑問を呈している。
・死後の研究では、高齢のMSGBの高い偽陽性率と関連することが示された
・Radfarらは、健康なボランティアから唾液腺の試料の組織学的評価での15％（54人中8人）で、FS>1を発見した。この現象への可能な説明として、 下唇の外傷（主に唇かむ癖を有する被験者において）、早期のSS、 もしくは細菌/ウイルス感染症などの影響。 すべての被験者は正常な唾液流量を持っていた。
・Bamba Rらの遡及的カルテレビューでは、関節痛、唾液腺腫脹、異常血清学的検査（抗SSA/SSB抗体）は、口唇生検陽性群でより一般的であった。乾燥症状と陽性血清学異常の存在は生検陽性の予測因子であった（P=0.017）。この研究の結果は、SSのための明確な基準（乾燥症状と血清学的異常）を有する患者は口唇生検で追加の利益を得ず、この検査は（特に免疫抑制患者で）は必要としないかもしれないことを示唆している。
・長期的なコルチコステロイド治療は、生検結果を混乱させる傾向を有し得ることを示唆している
・MSGB所見は、症候群の初期の形態での、抗SSA/SSB検査陰性と外腺症状を有するSS疑い患者のための有用である。
・診断に挑戦的な場合とは、乾性角結膜炎など古典的なSSの症候を欠いているが、末梢神経障害やSS血清学（SSAまたはSSB）異常を伴い、関節痛といった他の全身症状があるときが含まれる。
・生検陰性で、SS血清学異常がある場合はSS治療に向け臨床医に指示しうるがSS血清学的異常がない場合は他の診断や精密検査を示唆しうる。
その他
・MSGB検査は、SSやアミロイドーシス、サルコイドーシス、等のような全身性疾患の診断のために使用され、新生児ヘモクロマトーシスの確認のためにも使用される。
・サルコイドーシスの診断のための小唾液腺生検（MSGB）のいくつかの研究は文献にて報告されている。 この手法は、肺の生検、縦隔リンパ節や肝臓に比べサルコイドーシスに低い診断率を持っているが、その処置は比較的低侵襲的で有意に低い合併症に関連付けられている。
・最近、Theanderらは口唇腺生検における胚中心様病変germinal centre-like lesionsの存在はまた、SSの経過中のNHL発生のための高度に予測するものであることを示した。
参考文献
Int J Oral Maxillofac Surg. 2014 Jan;43(1):127-30.
Autoimmun Rev. 2013 Jan;12(3):416-20.
Laryngoscope. 2009 Oct;119(10):1922-6.
Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):475-87.
Ann Rheum Dis. 2002 Jun;61(6):554-8.
Arthritis Rheum. 2002 Oct 15;47(5):520-4.
Br J Ophthalmol. 2011 Dec;95(12):1731-4.
